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【关键词】 植物 中药免疫抑制剂 移植物抗宿主病
移植物抗宿主病（Graft Versus Host Disease，GVHD）是异体造血干细胞移植的主要并发症，免疫干预是预防和治疗GVHD的主要方法之一。近年来出现了许多新的免疫抑制药物，特别是一些植物来源含免疫抑制作用的中药制剂，具有副作用小、疗效显著的特点，在临床及实验研究上取得了令人满意的效果。
1 GVHD概述
GVHD是在造血干细胞移植术后，供体的T淋巴细胞对抗宿主（受体）组织的反应，一般最常发生部位是皮肤、肝脏和胃肠道。宿主组织抗原对供体免疫细胞来说是异己物质，随着移植时间的推移，逐渐生长起来的供体免疫细胞对受体的“攻击”越来越重，即产生“移植物抗宿主反应”。GVHD的症状主要包括发热、皮肤潮红、皮疹、肝脾肿大、肝功能异常、全血细胞减少、肝炎、严重腹泻、骨髓硬质和感染，严重时可并发致死性反应。在双胞胎中，GVHD发生率为1％～5％，亲属中为36％，非血缘关系为50％～70％。在临床上，可采取适当的免疫抑制措施，挽救患者的生命。
2 传统免疫抑制药物
传统的预防GVHD方法是干扰T细胞活化和功能。在环孢素A（CsA）未被广泛应用前，一般用氨甲喋呤（MTX）及皮质类固醇激素来使淋巴细胞功能下降。CsA对人的免疫系统有复杂作用，其基本作用是阻止IL-2的产生［1］，从而阻止T淋巴细胞的激活。1984年日本藤泽药品公司从筑波链霉菌的发酵液中分离得到他克莫司（FK506）后，人们发现其免疫抑制特性与CsA相似且效率更强。FK506可与T细胞胞浆内的Ca2+-钙调蛋白依赖性磷酯酶活性蛋白即一种钙神经素(calcineurin)结合，明显抑制磷酯酶活性，抑制钙离子内流，从而使激活的T细胞核因子(NF-kT)不能去磷酸化， IL-2、IL-2受体、IFN-γ等转录基因受到阻遏［2，3］，抑制细胞因子的产生和T细胞的活化，达到预防GVHD的目的。随着FK506越来越多的应用，CsA和FK506分别与MTX联合应用，目前仍然为经典的GVHD预防方案。
3 新型免疫抑制药物
3.1 霉酚酸酯（MMF）霉酚酸酯（MMF）是新一代的抗排斥药物，它可阻断嘌呤的从头合成途径，进而抑制DNA合成。在体内，MMF脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢物霉酚酸(MPA)，可非竞争性、可逆性地抑制鸟嘌呤经典合成途径(de novo synthesis pathway)限速酶次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性［4］。嘌呤单核苷酸是DNA合成的原料，其合成有两条途径，即经典合成途径和补救合成途径(salvage pathway)，绝大多数细胞同时具有两条途径合成嘌呤单核苷酸的能力，而T、B淋巴细胞高度依赖从头合成途径，在体内，MPA能明显减少外周血T、B淋巴细胞、幼单核细胞内鸟嘌呤核苷酸的含量［5］。在体外，MMF能明显抑制丝裂原或异体抗原刺激后抗体和细胞毒性T细胞的产生［6］。MMF也能抑制粘附分子的糖基化作用，下调白细胞粘附分子的表达，从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症部位的聚集［4，6］。动物实验证实了它与CsA在GVHD预防和治疗中具有协同作用。Busca等［7］应用MMF 15～40 mg/(kg·d)治疗15例对标准免疫抑制治疗无效的儿童广泛性cGVHD患者，中位治疗持续时间为4个月(1～15个月)，总有效率(CR+PR)为60%，13%仅有轻度反应，另27%疾病进展。胃肠道(CR 60%)、口腔(CR 33%)和皮肤病变(CR 43%，不包括硬皮病)对治疗反应较好。MMF治疗开始后45%的患者可以减少皮质激素用量，有27%的患者可以完全停用。霉酚酸酯特点是肝、肾毒性较轻、骨髓抑制少，致糖尿病、高血压病、高血脂、骨质疏松作用不明显。主要不良反应为呕吐、腹泻、白细胞减少症、败血症以及感染发生率增加。
3.2 西罗莫司西罗莫司是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素。1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应，1999年应用于临床。西罗莫司结构与他克莫司相似，但作用机制不同。西罗莫司与FK506蛋白(FKBP-12)结合形成西罗莫司-FKBP-12复合物， 但西罗莫司-FKBP-12复合物不能与钙调素结合，它与哺乳类西罗莫司靶分子(mTOR)结合，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程［8］。mTOR是一种多功能激酶，在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在。西罗莫司-FKBP-12复合物与mTOR的结合物可阻断IL-2，IL-15或CD28/B7共刺激途径激活mTOR所引发的免疫反应，产生免疫抑制效应。西罗莫司的不良反应主要包括以下3个方面［9］:①高脂血症:Ⅰ期临床研究表明，大剂量使用西罗莫司［5～13 mg/(m2·d )］可致明显的高胆固醇血症，但对甘油三酯无明显影响;②骨髓抑制:可出现血小板和白细胞计数减少，血红蛋白水平降低等骨髓抑制的表现，但这种变化具有剂量依赖性，减量或停药后常可恢复正常，其机制尚不明确，可能与抑制某些生长因子受体的信号传递有关;③肝脏损害:可出现肝功能损害，主要表现为转氨酶明显升高。此外，口服小剂量本品(1～2 mg/d)可引起头痛、多发性关节痛、轻度胃炎、腹泻和痤疮等不良反应［10］。和其他免疫抑制剂一样，本品也可引起免疫抑制过度导致感染等。但与CsA和FK506相比，本品最大的优点是肾毒性和神经毒性小，在使用CsA或他克莫司过程中出现肾毒性时，可成功换用本品进行免疫抑制治疗。
4 中药免疫抑制药物
4.1 FTY720FTY720是一种新合成的免疫抑制剂，是由冬虫夏草分离出的活性成分ISP-1，经去除手性中心，改变侧链得到的氨基丙二醇化合物［11］，具有多种生理活性。FTY720的作用机制独特，在体内抑制免疫排斥反应发生的同时不破坏机体对病毒的免疫应答及免疫记忆能力，不良反应少，生物利用度高。Mandala等［12］研究表明FTY720为鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)受体阻滞剂，在体内主要经鞘氨醇激酶-2作用转化成单磷酸酯化合物(FTY720-P)发挥作用。FTY720-P与体内的S1P1，3-5 4种受体作用，其中起主要作用的是S1P1受体，S1P2受体的作用最弱［13］，S1P1受体与胸腺、外周淋巴器官中淋巴细胞的环数目有关，FTY720作用于S1P1受体可改变淋巴细胞再循环，加快淋巴细胞的归巢，使其滞留在外周淋巴器官中，可逆性减少脾和外周血液中的淋巴胞数目，从而减少淋巴细胞到达病灶部位的几率，延长移植器官的存活时间［14，15］。FTY720具有多种药理作用，小鼠实验已证明FTY720可诱导eNOS依赖性血管舒张，抑制某些肿瘤细胞的生长和诱导其死亡，但作用机制还有待研究［16］。FTY720不仅能预防排斥反应的发生，也可逆转已经发生的排斥反应［17］ 。除自身具有免疫抑制活性外，与其他免疫抑制剂CsA、西罗莫司、FK506联合使用，具有良好的协同增效作用［18］，且尚未发现其神经毒性、致突变性、基因断裂及导致精力衰退等不良反应。因此，FTY720具有广阔的研究和应用价值，是较有前途的中药免疫抑制药物。
4.2 川芎川芎的主要成分是川芎嗪，而川芎醇是川芎嗪在体内的主要代谢产物，与川芎嗪有相似的药理活性。Fu等［19］观察川芎嗪对小鼠骨髓移植模型的作用，发现川芎嗪灌胃组LFA-1、ICAM-1下调，骨髓病理损害减轻，表明川芎嗪能改善骨髓微环境，促进造血系统重建。王建杰等［20］发现RA患者中的IL-2水平明显高于正常组，川芎嗪治疗组可明显抑制IL-2的表达。IL-2是一种诱导Thl型免疫应答的细胞因子，在T细胞介导的自身免疫病中起重要作用，RA为Thl型免疫反应介导的自身免疫性疾病。减少IL-2的表达，可抑制Thl类细胞活化，发挥免疫抑制作用。
4.3 雷公藤雷公藤属于免疫抑制作用较强的中药。雷公藤提取物TG具有免疫调节作用，小剂量可提高巨噬细胞(Mφ)吞噬功能，大剂量则表现为抑制。雷公藤水煎剂可抑制脾细胞对刀豆蛋白(ConA)的增殖反应，给C57BL/6小鼠口服或皮下注射，可延长小鼠同种移植皮片的存活时间，降低排斥率。雷公藤总苷(TⅡ)可以抑制T细胞IL-2的产生、IL-2R的表达和活化T细胞对IL-2的反应性在转录水平上抑制IL-2和IL-2R P55的基因表达，促进IL-2 mRNA降解，对CD4+和CD8+细胞均有抑制作用，其中对CD4+细胞作用更强［21］。TⅡ还能明显降低腹腔中绵羊红细胞(SRBC)特异性抗体生成数，抑制B细胞对细胞脂多糖的反应性，从而间接抑制体液免疫应答。诸多实验结果表明，TⅡ可延长移植器官或组织的存活时间，降低排斥率，抑制排斥反应［22］。
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4.4 天花粉蛋白天花粉蛋白(Trichosanthin， TCS)是从葫芦科(Cucurbitaceae)栝楼属植物栝楼(Trichosanthes Kirilowii Maxim)的根块中提取出的一种碱性蛋白。周芸等［23］发现低剂量天花粉蛋白(小于5pg／ml)具有免疫抑制功能。天花粉蛋白对T细胞的免疫抑制作用依次减弱，其抑制作用与不同增殖系统所需的APC密切相关。天花粉蛋白是主要通过作用于APC而不是直接作用于T细胞来发挥免疫抑制作用。焦志军等［24］通过建立特异的OVA体外二次应答增殖系统，筛选检测多个重叠肽段的免疫抑制功能，结果表明Tk衍生肽段改变了OVA 特异性增殖系统中细胞因子分泌的格局， 使得以Th1/Tc1型细胞因子为主状态向Th2/Tc2偏移， 表现为IL-4 和IL-10 分泌增加， 而IFN-γ分泌减少，剔除CD8+ T细胞明显解除Tk及其肽段的抑制作用，表明Tk的某些肽段与全蛋白一样具有免疫抑制功能， 其机制可能与诱导T细胞向CD8+ Tc2方向偏移有关。
4.5 青风藤青藤碱是青风藤的主要有效成分之一，具有免疫抑制作用，可引起小鼠胸腺及脾脏重量减轻，对小鼠抗羊红细胞抗体产生及对羊红细胞诱导的DTH反应均有明显的抑制作用，并可延长小鼠同种异体移植心肌的存活时间。在体外，青藤碱对小鼠脾细胞的增殖反应也呈较强抑制作用［25］。青风藤提取物具有抗移植排斥反应的作用，Dai等［26］发现青藤碱能抑制IL-2受体表达，通过阻断IL-2与IL-2R结合发挥抑制T、B淋巴细胞增殖的作用，实验还发现青藤碱与环孢菌素A对单个核细胞的增殖有协同抑制效应。
4.6 苏木豆科植物苏木的干燥提取物曾作为行血破淤，消炎止痛中药应用，其提取物具有降胆固醇、镇静、抑制中枢神经舒张血管等作用。近年研究表明，苏木具有较强的免疫抑制作用。于波等［27］发现苏木水提取物对小鼠T、B细胞功能有明显的抑制作用，其作用随剂量的加大而增强，并证实苏木的免疫抑制作用明显强于雷公藤。
4.7 其它近年来，有研究发现姜黄中的姜黄素及山茱萸中的山茱萸多糖都具有免疫抑制的作用，大剂量的姜黄素可产生免疫抑制效应［28］。
5 结语
虽然目前有些新型免疫抑制剂尚在实验研究阶段，在临床应用上并不是很成熟，但随着更多的新型免疫抑制剂的诞生，特别是植物来源的中药免疫抑制药物的研发，以及临床用药的日趋合理、成熟、科学，GVHD必将能得到更好的控制，使更多患者康复。
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关键词：蒙药；三花散；鼠；免疫功能
中图分类号：R446.63 文献标识码：A 文章编号：1673－7717(2008)07－1416－04
近年来，随着对民族医药研究的深入发展，人们发现许多种药、蒙药、藏药的活性成分及复方都具有很好的免疫调节作用，在一定剂量范围内能增强机体免疫功能，或使紊乱的机体免疫状态恢复正常。蒙药作为祖国医学伟大宝库的重要组成部分，它历史悠久，理论独特，具有显著的地域特色和民族特色，已成为当今世界上抗肿瘤药。或免疫调节药等新药开发的研究热点。蒙药“三花散”出自蒙医经典著作，是由兰花、路路花、白花龙丹组成，具有清热解毒、消肿等功效，用于瘟病、热症等疾病。多年临床试验证明，其有消炎、抗病毒、抗肿瘤的作用，因此推测蒙药制剂“三花散”能调节机体的免疫功能，但迄今对其药用机理研究甚少。本研究以蒙药“三花散”醇提液为实验药物，以小鼠为实验动物，通过灌胃给药，采用免疫学的研究方法，观察了蒙药“三花散”醇提液对免疫功能低下小鼠模型白细胞计数和白细胞分类、淋巴细胞转化率、腹腔巨噬细胞吞噬功能，RT－PCR检测其对免疫分子Fasl(Fas配体)及穿孔素等表达水平的影响。
1 材料
1．1 受试药物及主要试剂
蒙药“三花散”(内蒙古民族大学医学院提供)，醇提液由大连医科大学第二附属医院药剂室制备；环磷酰胺(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产)；HanKe液(自配)；RT－PCR反应体系试剂盒(大连宝生物公司提供)；植物血凝素(PHA)(广州市医药工业研究所)。
1．2 实验动物
纯系Balb/c小鼠，体重(20±2)g，雌雄各半，由大连医科大学实验动物中心提供，自然采光，标准鼠饲料和自来水喂养。
1．3 主要仪器
多功能成像系统(Nikon)；RNA检测仪(Bio Rad，Her－cuIes，CA)；低温冷冻切片机、低温离心机(德国Eppendoff公司)；电子天平(上海分析仪器厂)；光学显微镜(OLYM－PUS公司)。
2 方法
2．1 小鼠巨噬细胞吞噬功能检测
采用巨噬细胞吞噬鸡红细胞法。取体重(20±2)g小白鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。正常对照组，给予生理盐水0.2mL/只，每日1次；阳性对照组，给予腹腔注射环磷酰胺0.05g/kg，每日1次，连续给药7天。实验I组(环磷酰胺加低剂量蒙药组)和实验II组(环磷酰胺加高剂量蒙药组)，在给予环磷酰胺0.05g/kg，每日1次第3天开始分别以0.75g/kg，每日1次和1.5g/kg，每日1次剂量给予蒙药“三花散”醇提液：采用灌胃法连续给药。于第8天各组小鼠均经腹腔注射给予2％淀粉生理盐水溶液2mL，72h后腹腔注射5％鸡红细胞悬液1mL，间隔1h，用颈椎脱臼法处死小鼠。正中剪开腹壁皮肤，经腹膜注入HanKe液2mL，吸取腹腔洗液ImL，分滴于2片载玻片上，置于37~C温箱内孵育30min，进行漂洗、固定、染色、镜检，按下式计算吞噬百分率和吞噬指数。
吞噬百分率=吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数/观察巨噬细胞总数(100)×100％
吞噬指数=被吞噬的鸡红细胞数/观察巨噬细胞总数(100)
2．2小鼠体内淋巴细胞转化实验
采用全血形态学检测法。取体重(20±2)g小白鼠40只，雌雄各半，动物分组、给药方法同上2.1。连续给药7天，各组小鼠均在给药第8天，PHA按6mg/kg腹腔注射，每天1次，连续3天。各组在注射PHA前1h给药，每天1次，连续灌胃3天。各组小鼠在给予PHA第4天分别剪尾取外周血推片，瑞氏染色，计数淋巴细胞及淋巴细胞转化率(过渡型细胞列入转化细胞)。
淋巴细胞转化率(％)=转化的淋巴细胞数(过渡型+母细胞)/淋巴细胞总数×100％
2．3 小鼠Fas配体(Fasl)和穿孔素(perforin)mRNA水平表达检测
采用RT－PCR方法，检测小鼠脾组织Fas配体(Fasl)和穿孔索(peffofin)mRNA水平的表达。
2．3．1 动物分组取体重(20±2)g小白鼠40只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只。正常对照组：生理盐水0.2mL/只，每日1次；阳性对照组：给予腹腔注射环磷酰胺0.05g/kg，每日1次，连续给药7天；实验组(环磷酰胺加高剂量蒙药组)，在给予环磷酰胺0.05g/kg，每日1次第3天开始以1.5g/kg，每日1次剂量给予蒙药“三花散”醇提液，采用灌胃法连续给药7天。
2．3．2 组织总RNA提取及定量各组小鼠均在给药第8天断颈法处死小鼠，摘取脾脏，提取组织总RNA(按试剂盒说明书操作)。
2．3．3 引物穿孔素(Perfofin)：上游引物5′－ACAGAG－GTTCCTGAGGCCTGA－3，′下游引物5′－ACGGTAGGTCT－GGTGGAAAGA－3′；Fas配体：上游引物5′－TCTGGTG－GCTCTGGTrGGAAT－3′，下游引物5′－GGTCAGCACTGG－TAAGATTGA－3′；β－actin：上游引物5′－CCTAAGGC－CAACCGTGAAAAG－3′，下游引物5′－TCTTCATGGT－GCTAGGAGCCA－3′。
2．3．4 小鼠脾组织Fas配体(Fasl)和穿孔素(perforln)的半定量RT―PCR按照说明书进行操作，RT－PCR产物用1％琼脂糖凝胶电泳分离，照相记录。反应重复进行3次。图像扫描，进行半定量分析。
2．4 统计方法
采用SPSS统计学软件对结果进行统计分析。
3 结果
3．1 巨噬细胞吞噬功能的测定
结果见表1。由表1中数据统计分析表明，具有免疫
抑制作用的环磷酰胺能抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，使其吞噬百分率和吞噬指数均明显降低，与生理盐水组有极显著性差异(P＜0.01)；免疫功能低下小鼠给予不同剂量“三花散”醇提液，均能使小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数明显升高，与阳性对照(环磷酰胺)组均有极显著性差异(P＜0.01)。实验I组与实验lI组之间比较亦有极显著性差异。
3．2 对小鼠体内淋巴细胞转化功能的影响
结果见表2。由表2中数据统计分析表明。蒙药制剂“三花散”能显著促进小鼠淋巴细胞转化率，对环磷酰胺抑制小鼠淋巴细胞转化率有明显的促进作用。结果分析发现，具有免疫抑制作用的环磷酰胺，使小鼠淋巴细胞转化率明显降低，与生理盐水组有极显著性差异(p＜0.01)；蒙药“三花散”醇提液能使小鼠淋巴细胞转化率明显升高，与阳性对照(环磷酰胺)组比较均有极显著性差异(P＜0.01)。实验I组与实验Ⅱ组之间比较亦有极显著性差异。
3．3 小鼠脾组织Fas配体(Fasl)和穿孔素(perforJn)基因表达测定
从图1中可见，单纯给予环磷酰胺的小鼠Fas配体和穿孔素基因RT－PCR产物电泳条带与对照组比较，条带变细，色淡；而环磷酰胺加“三花散”实验组条带明显增宽、色亮，显示该组Fas配体和穿孔素基因表达增强。而各组内参比的β－actin基因产物条带均一，具有可比性。
4 讨论
蒙药作为民族医药的一部分，其用药特点是以生药入药，保持了原药材的高生物活性物质，尤其对于治疗各种功能性疾病、慢性病、疑难杂症以及调节、恢复人体正常的免疫功能等有独到的疗效。此外，蒙药在组方时重视药物间的相生相克、相辅相成，所以它具有高效低毒、发挥复合药理作用、疗效可靠等优点。我国现有蒙药2230种，常用约450种，其来源包括植物、动物和矿物。许多实验研究显示，蒙药可提高机体免疫功能，可促进免疫器官的发育，并通过激活单核吞噬细胞和天然杀伤细胞，促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖、分化和免疫球蛋白的产生，增强机体的抗病力。本实验参照常用CY制备小鼠免疫抑制模型法，制作动物模型，利用现代技术，研究蒙药“三花散”醇提液的作用机制，结果表明，蒙药“三花散”醇提液能提高小鼠的非特异性免疫和细胞免疫水平等。
众所周知，单核吞噬细胞系统细胞具有很强的吞噬能力，是参与机体非特异性免疫的重要部分。它能直接吞噬异物、损伤的细胞、蜕变的细胞、肿瘤细胞及大分子物质。由于这类细胞表面都含有对于免疫球蛋白和补体的受体，其可以发生调理吞噬和免疫黏附反应。而且巨噬细胞具有多种胞内酶与胞外酶，能够有效地消化、杀灭所吞噬的病原体和异物。本实验中鸡红细胞作为一种异物注入小鼠腹腔内，可引起巨噬细胞聚集将其吞噬并逐步消化，温育后观察巨噬细胞吞噬鸡红细胞的情况，可反应机体非特异性免疫功能状态。细胞免疫是T细胞介导的一种重要免疫反应，T细胞可以产生各种淋巴因子，致敏的T淋巴细胞与相应的抗原再次接触后，可直接破坏抗原或带有抗原的靶细胞。T淋巴细胞转化率试验是测定机体细胞免疫功能的重要指标。本实验结果显示不同剂量的蒙药“三花散”醇提液均能使小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率、吞噬指数和淋巴细胞转化率明显升高，阴性对照(生理盐水)组与阳性对照(环磷酰胺)组之间均有极显著性差异(P＜0.01)，实验组与阳性对照(环磷酰胺)组之间均有极显著性差异(P＜0.01)，并且高剂量药物作用明显高于低剂量(P＜0.05)，说明蒙药“三花散”的醇提液能改变小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能及淋巴细胞转化率，使其作用明显增强。而且说明“三花散”提高机体免疫功能的作用在该组实验范围内与给药剂量呈正相关。
【中图分类号】R2-03【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-033-2
重症肌无力(Myasthemina Gravis,MG)是一种病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体、主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性以及补体参与的自身免疫性疾病。其临床特征是受累骨骼肌极易疲劳,病情具有缓解和反复发作的倾向,某些患者有家族史。轻者仅上眼睑下垂、眼球转动不灵活、复视、斜视等眼肌受损症状;重者则见全身疲倦、动则乏力、咀嚼无力、吞咽困难、饮水反呛、甚至呼吸困难等;个别患者可伴有肌肉萎缩,部分患者可由多种原因诱发肌无力危象而危及生命。现代医学多采用胆碱酯酶抑制剂改善症状,但作用时间短,疗效极不稳定;激素类药物、免疫抑制剂虽有一定疗效,但不良反应大,停药后易复发;血浆交换法和胸腺切除术适应范围窄,且有一定的危险性。中医历代文献中并无“重症肌无力”病名的记载,根据其主要症状多归属于痿证范畴。近年来,采用中医药治疗本病取得了较好的疗效,现综述如下。
1MG的中医治疗
1.1辨证分型诊治
孟如教授参照《实用中西医结合诊断治疗学》的中医辨证分型,将本病分为5型进行辨证论治,治疗32例重症肌无力患者。中气不足型:多见于眼肌型及全身肌无力型轻者,治宜益气健脾、补中升阳,方选补中益气汤加味;脾肾气阴两虚型:多见于全身无力型及延髓型,治宜益气健脾、滋肾养阴,方选四君子汤合六味地黄汤加减;脾肾阳虚型:多见于全身肌无力型,治宜温补脾肾,方选四君子汤合右归丸加减;气血亏虚型:多见于重症肌无力久病患者,治宜补气养血,方选十全大补丸加减;气虚血瘀型:见于全身肌无力型久病者,治宜益气健脾、活血通络,方选四君子汤合桃红四物汤。疗程3个月,临床痊愈3例,显效9例,有效l6例,无效4例,总有效率为87.5%[1]。陈济东等[2]将本病分为脾肾阴虚、脾胃气虚、气血亏虚3型论治。脾肾阴虚型予以六味地黄汤合生脉散加减;脾胃气虚型予以五味异功散、六君子汤加减;气血亏虚型予以八珍汤加减。共治疗216例,治愈116例,显效23例,好转25例,无效52例,总有效率69%。石卫东[3]将本病分为三型论治。脾气虚弱型:以眼睑下垂或视物重影为主症,同时伴困倦乏力、食欲减退、声低气微、舌体胖、苔白、脉弱等,治宜补中益气健脾,方用补中益气汤加山药、云苓、灵芝、白扁豆、薏苡仁等;脾肾气阴两虚型:以四肢无力、酸软、眼睑下垂为主症,同时伴有饮食减少、咽干燥、舌嫩红、脉细弱等,治宜益气滋阴,方用左归丸加首乌、黄精、五味子、麦冬、阿胶、紫河车等;脾肾阳虚型:以四肢无力、腰膝酸软为主症,或伴畏寒肢冷、舌淡苔滑、脉沉细等。治宜益气温阳,方用右归饮加羊藿、补骨脂、桑寄生等。
1.2专病专方治疗
陈金亮等[4]用重肌灵冲剂(黄芪、白术、茯苓、羊藿、紫河车、当归等)治疗重症肌无力120例,总有效率为96.7%。谢孔缓等[5]用升肌灵(党参、黄芪、附子、白术、桂枝、升麻、葛根、仙茅、当归、紫河车、陈皮、马钱子)治疗顽固性重症肌无力40例。肾阳不足者加鹿角、巴戟天、肉桂;肢体无力者加鸡血藤、地龙、羌活、独活;局部肌肉抽搐者加全蝎、白僵蚕;呛咳或语言不清者加半夏、石菖蒲。结果治愈12例,好转22例,无效6例,总有效率为85%。陈丽鸽[6]自拟强力水丸(熟地、龟板、枸杞、黄精、穿山甲、黄芪、白芍等)治疗重症肌无力证属肝肾阴虚、宗筋不利者101例,3个疗程后,临床痊愈48例,显效24例,有效23例,无效6例,临床有效率为94%。李玉杰[7]认为MG与脾、肝、肾关系最密切,应治宜滋肾柔肝、健脾除湿、祛风湿通经络,选用益气活血柔肝汤(炙黄芪、当归、薏苡仁、鸡血藤、丹参、益母草、枸杞子、赤芍药、白芥子、防风、伸筋草、牛膝、羌活、秦艽、桑寄生、蜈蚣)治疗26例,临床治愈18例,有效6例,无效2例,总有效率92.3%。刘维等[8]用资生振痿丸(党参、白术、山药、扁豆、莲子、茯苓、苡仁、泽泻、陈皮、砂仁、白豆蔻、焦山楂、神曲、黄连、橘红、黄芪、生地、熟地、当归、白芍、何首乌、黄精、狗脊、川断、地龙、水蛭、鸡血藤)治疗重症肌无力,临床效果很好。鲍文晶等[9]单用黄芪复方(黄芪50g、太子参25g、白术15g、枳壳15g、枸杞15g、何首乌15g、升麻10g)治疗重症肌无力Ⅰ型、Ⅱ型患者73例,结果73例中,痊愈10例,基本痊愈23例,显效32例,好转8例,无效0例,总显效率89% ,且无明显毒副反应。其中黄芪复方与性别、胸腺是否异常无关(P>0.05),与分型有关(P
1.3针灸治疗
王永文等[10]针药并用治疗3例眼肌型重症肌无力患者。主穴:阳白、攒竹、鱼腰、合谷、百会、晴明、风池。配穴:外关、光明、足三里。每次取常用主穴3～4个,配穴1～2个,用30号毫针直刺,以得气为度,用轻雀啄法行针1分钟左右,取阳白则用透法,其余眼区穴位用捻转略加提插之法运针1分钟左右,刺激亦轻,不留针,四肢穴取紧插慢提,前重后轻的补法,得气之后留针30-45分钟,百会穴用米粒大艾柱无疤痕着肤灸3壮,亦可用艾条悬灸15分钟,每日1次,7天为一疗程,疗程间隔3～5天。中药以滋补脾肾,健脾益气方药(仙茅、枸杞子、黄芪、党参、白术、升麻、柴胡、桔梗、)日1剂,水煎服。2个疗程后痊愈2例,3个疗程痊愈1例。李少芳等[11]以针灸为主,主穴取患侧阳白透鱼腰、太阳、阳白分别透攒竹与丝竹空,配以百会、中渚、足三里、光明、申脉、照海。时针得气后加以电针治疗,同时于局部及百会穴上悬挂自制艾蓝艾灸。配以穴位注射,取T9～TI2段华佗夹脊穴每穴注入3ml北芪注射液,再配以补中益气汤或右归饮。治疗100例眼肌型重症肌无力患者,痊愈62例,好转36例,无效2例,总有效率为98%。李雪红[12]治疗12例眼肌型重症肌无力患者,采用艾灸及施行电针的方法,取穴,第一组穴:脾俞、关元、大椎、百会、肝俞、三阴交、足三里、肾俞、胃俞、肩骨禺、曲池、解溪。第二组穴:阳白、鱼腰、丝竹空、攒竹、承泣、中脘、脾关、梁丘、阳陵泉、合谷。配合穴位注射维生素B1及维生素B12治疗,取穴肩髑、曲池、手三里、外关、脾关、足三里、阳陵泉。经2～5个疗程后治愈8例,显效2例,好转1例,无效1例。王雅娟[13]以“治痿独取阳明”为理论依据指导针灸治疗重症肌无力的配穴特点:阳明为本、随证配穴;以上带下、以主带次。在手法上,足三里、三阴交采用补法,余穴用泻法或平补平泻之法,以补益脾胃、调理气血,可获得较好的治疗效果。严攀等提出从督脉论治重症肌无力
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的理论:督脉是“阳脉之海”,能统领诸阳经。若督脉痹
阻或虚损,脉气失调,经脉阳气不足,不达四肢,气血液运行不畅,可致肌肉骨节筋脉失养,四肢痿软无力致痿病。故督脉失和是本病发生的基本病机,通调督脉可使阳气充足,脏腑功能活跃,气血调和,则痿证可愈。可选择百会、大椎、至阳、命门作为基本腧穴进行治疗,疗效可获肯定。
1.4中西医结合治疗
蒋方建等采用中西医结合方法救治10例重症肌无力危象患者,治疗中及时经鼻饲导管插管,呼吸机辅助,正压通气,对症处理,用地塞米松10mg,静脉滴注,每日1次。感染触发危象用抗生素,首选头孢哌酮,再根据血、痰培养等调整。并用人参、蛤蚧尾、熟地黄、沉香、脐带、淡附子、煅龙骨、煅牡蛎、炙甘草、黑锡丹、猴枣散,或用生脉注射液静脉滴注;意识不清用温开法加苏合香丸研末。胃管加入,凉开加醒脑静注射液静脉滴注。结果抢救成功7例,死亡3例。王曙辉等采用中医温肾健脾益气活血法,西药用吡啶斯的明和强的松治疗比单纯用西药疗效持久,复发率低,亦少见因长期大量使用西药所引起的胃、肠、肝、肾等脏器的损害和胆碱能危象等副作用。殷宪岑采用中西医结合方法治疗重症肌无力。西医治疗:常规口服泼尼松(成人)40～60mg,每日1次,2周后开始减量,以5mg为单位,每周递减1次,减量至最小的有效量,维持治疗,同时补充钾盐,较重者给抗胆碱酯酶药物吡啶斯的明,成人口服剂量每次60～80mg,每日3～4次。中医治疗:第一阶段健脾益气、温养肌肉为主,方用补中益气汤化裁;第二阶段益肾为主,佐以补脾,方用右归丸化裁。共治疗28例重症肌无力,有效18例,缓解9例,无效1例,总有效率为96.43%。
2存在的问题及展望
重症肌无力是一种神经肌肉接头间传递功能障碍引起的自身免疫性疾病,全身的肌肉都受到不同程度的影响,所以对其治疗要从全身调节入手,而不应单从某一处进行补益或抑制治疗。中医药治疗大多是从补益脾肺肾入手,方药大多用补中益气汤加减,在针灸治疗上多从脾经、肾经循行和眼周取穴,治疗效果较好。因此,中医药治疗重症肌无力前景广阔,且中药制剂对本病患者全身免疫系统调节的研究更是治疗史上的一项空白。当然,中医药治疗本病还是存在一些问题,这主要表现在:缺乏统一的辨证分型标准和疗效评定标准,临床科研不够规范,中药长期服用不方便,患者难以坚持。今后,应大力加强对本病的基础理论研究,提高中医及中西医结合对本病的整体研究水平,建立统一的辨证分型标准和疗效评定标准,规范临床科研,优选最佳科研方案,同时加强剂型改革,研制出针对性强、服用方便、易于保存和携带的药物新剂型。
参考文献
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关键词:原发性肝癌;中医药疗法;临床研究;实验研究;综述
中图分类号:R735.7 文献标识码:A
文章编号:1007-2349(2010)10-0073-04
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其起病隐匿,发展迅猛,病情凶险,死亡率高,被人们形象地称为“癌中之王”。中医作为原发性肝癌的一种治疗方法,在临床中发挥着重要的作用。在中医文献中,虽然没有原发性肝癌这一病名,但类似于肝癌的症状、体征和病因病机的记载却相当的丰富,可将其归属到“臌胀”、“黄疸”、“积聚”、“肝积”、“胁痛”、“瘕”、“肥气”等疾病范畴,近年来中医药在治疗原发性肝癌的研究中也取得了一些新的进展,为肝癌的治疗开辟了更广阔的空间,笔者将其分为临床研究和实验研究两个部分,现将相关文献资料综述如下。
1 临床研究
1.1 理论探讨 探究原发性肝癌的病因、病机、病位、病性、病势、病理变化等方面的内容,是中医治疗该病的前提,也是辨证论治的基础。临床上各医家对肝癌的认识也不尽相同。刘鲁明等认为肝癌的发生与感受湿热邪毒,长期饮食不节,嗜酒过度以及七情内伤等引起机体阴阳失衡有关。感受邪毒、饮食损伤、脾气虚弱、肝气抑郁是肝癌的主要病因,而正气亏虚、脏腑失调则是发病的内在条件。肝癌的病机为脾气虚弱、肝郁气滞、疏泄无权、肝郁化火,肝癌病变过程中每见肝火炽盛,肝血失养,导致伤元气,耗肝阴;当肝郁化火,肝盛犯脾则脾气更虚;致肝阴枯竭、肝损及,肾则肾水亏。故肝癌病变于肝,病机则与脾、肾关系最为密切,刘亚娴认为肝癌病位在肝,但与脾、胃、胆及肾密切相关。其病情常虚实夹杂,虚以脾气虚、肝肾阴虚及脾肾阳虚为主;实以气滞、血瘀、湿热瘀毒为患。初起病机多以气郁脾虚湿阻为主,进一步可致正衰邪实,病情恶化。毒、虚、瘀是肝癌总的病机特点,毒瘀互结,脾肾亏虚,邪实与正虚互为因果,恶性循环,贯穿肝癌的全过程。曹继刚等。认为肝癌脏腑定位在肝脾,其基本病机不外虚实两端,脏虚络痹是其基本病机,肝脾失调是肝癌发生发展的根本原因,癌毒是其发生发展的病理基础,络痹是其发生发展的重要因素。
1.2 名老中医经验 于尔辛治疗肝癌腹水,主张忌用峻泻之剂,强调腹水系虚损大病所致,峻泻则益虚其虚;认为肝癌黄疸不宜作肝胆辨,而脾胃病亦可致黄疸;肝癌肿块,疼痛必从脾胃论之,因古近文献综述其主要症状多归于脾胃证,就临床而论,肝癌的临床表现亦多归于脾胃系统的症状,肿瘤不作血瘀辨,中医理论论及肿块,丰富多彩,不唯血瘀一说,就其肝癌症状而言,应按脾胃论治为佳。何任治疗肝癌独创“不断扶正,适时祛邪,随证治之”的学术思想,认为肝癌发生发展的根本原因是人体正气的虚衰,何老强调治疗过程中应自始至终地“不断扶正”,具体方法有益气健脾、养阴生津、温阳补肾,何老还认为虽然正气作为肝癌过程中的决定因素,但因为邪气的存在,亦会不断消蚀人体正气,故在治疗肝癌时,亦应适时投以祛邪之法,具体大致有清热解毒、活血化瘀、化痰散结、理气解郁;所谓“随证治之”,就是根据患者不同的证候及体检指标,针对性的辨证治疗,从而达到机体脏腑阴阳的平衡。
1.3 中医辨证分型论治 吴良村在辨证和辨病,整体与局部,中医与西医相结合观点的合参下,将原发性肝癌分为脾虚肝郁型,治以健脾行气、疏肝解郁;湿热瘀毒型,治以清热利湿、化瘀解毒;肝肾阴虚型,治以养阴清热、消散结,同时吴氏还指出治疗不可拘泥于一方一型,需灵活随机应变,这样才能体现辨证论治的核心。邵梦扬在临床上喜从脾胃论治肝癌,将其大致分为肝气郁结,气滞血瘀,湿热结毒,肝阴亏虚4型,分别治以疏肝理气、健脾和中,方用逍遥散加减;行气活血、化瘀消积,方用膈下逐瘀汤加减;清热利湿、泻火解毒,方用龙胆泻肝汤和茵陈蒿汤加减;养阴柔肝、益气养血,方用滋水清肝饮加减。
1.4 中药制剂或基本方治疗 杨传标等将127例中晚期原发性肝癌脾虚证和湿热证采用随机数字表法分为中医辨证治疗组87例和对照组42例,其中中医辨证治疗组患者给予中医辨证治疗,脾虚证者给予健脾康复汤(党参、白术、茯苓、卷柏、仙鹤草等),湿热者给予加味茵陈蒿汤(茵陈、栀子、大黄、泽泻、半边莲等),结果中医辨证治疗组显著改善37例,部分改善33例,改善率为80.5%,说明中医药在改善患者临床症状,减轻患者痛苦等方面有显著效果。田义洲等用艾迪注射液联合中药复方肝积丸(太子参、茯苓、生牡蛎、卷柏、马兰根、白术、夏枯草等)治疗30例原发性肝癌,结果显示实体瘤的稳定率为53.23%,明显高于对照组,且在常见临床症状、生活质量、肝功能等方面均有明显改善。
1.5 中医治法研究 根据古今文献资料及实践经验表明,按传统的辨证论治用药,其疗效一般优于单方单药。张继东依据近些年的文献综述将中晚期肝癌中医治疗大法大致的归纳为活血化瘀法、清热解毒法、软坚散结法、健脾理气法、温阳活血法六大类,同时又指出如果在肝癌的治疗中单用某一法或某一方就无法切中疾病不同发展阶段的复杂病机,效果就不明显,甚至会产生不良反应,故在肝癌的治疗过程申应始终遵循中医辨证论治的核心法则。
1.6 中医为主的中西医结合治疗 韩光霞等采用自拟益气活血汤(由黄芪、白花蛇舌草、人参、全蝎、蜈蚣、土元、白术、茯苓、甘草组成)治疗原发性肝癌24例,同时治疗组和对照组均采用西医对症治疗,结果显示治疗组实体瘤近期疗效总有效率为27.17%,症状改善总有效率为79.17%,生存质量卡氏评分治疗组较治疗前升高9例,三者评价指标均优于对照组。
1.7 中药介入治疗 中药介入治疗能有效避免和减少西医放化疗的不良反应和并发症,对机体的损伤小,患者容易耐受。陈鹰娜等将近10年中外文献中对原发性肝癌中药介入治疗的情况进行总结,罗列了一些常用的灌注中药,如榄香烯注射液、复方丹参注射液、华蟾素、消癌平,同时对这些中药的药理作用进行介绍,指出通过中药介入,进一步扩大了肝癌治疗的适应症,减轻了毒副作用,提高了生活质量,延长了患者的生存期,值得更深入的研究。
1.8 中成药治疗 因为疗效确切,药物安全,使用方便简易,并能迅速适应快节奏的现代生活和临床需要,中成药在,临床上应用相当广泛。孙韬等将中成药防治肿瘤的常用治法分为攻邪抑瘤与扶正培本两大类,其中攻邪抑瘤类主要有:康
莱特注射液、榄香烯注射液、华蟾素注射液、艾迪注射液、鸦胆子油注射液、复方苦参注射液、金龙胶囊、平消胶囊、参莲胶囊、蟾酥膏等;扶正培本类主要有:参麦注射液、槐耳颗粒、参芪片、贞芪扶正胶囊、复方皂矾丸等,同时也指出抗肿瘤中成药的合理使用直接关系到肿瘤治疗的临床疗效,应不断对中药剂型进行总结研究,以提高临床疗效,使中成药在治疗恶性肿瘤方面能发挥更大的作用。
1.9 针灸治疗及中医外治法 刘秀艳采用针灸与穴位注射药物治疗肝癌疼痛20例,治疗组取穴:双曲泉、双肝俞、双心俞、大椎6个穴位,分别行穴位注射丹参注射液,并予艾灸关元。结果显示治疗组镇痛总有效率为96 67%,明显高于对照组,镇痛效果满意。翁恒等运用老中医经验方佛手散(由麝香、冰片、生川乌、白芷、蟾酥、生马钱子、威灵仙组成)敷贴脐部治疗晚期肝癌疼痛59例,结果显示完全缓解6例,部分缓解26例,轻度缓解18例,总有效率达84.75%。
1.10 中药配合手术治疗 谭志健等,将80例肝癌术后患者的临床表现进行归纳,认为术后早期多表现为面色苍白无华,乏力懒言,舌淡苔白,辨证为气血亏虚,术毕滴注参麦注射液,若出现腹胀,身目俱黄,苔黄腻等湿热之证,同时又有气短无力,纳差,爪甲淡白无华等脾虚之证,乃属肝失疏泄,木旺乘土,表现肝郁脾虚,治宜健脾益气、疏肝利胆、清热利湿,方用茵陈蒿汤和陈夏六君子汤加减。总之应以辨证论治为核心,这样才能提高临床疗效。
1.11 中药配合放化疗 放化疗是西医治疗肿瘤的重要手段,临床实践表明将其联合中药辨证治疗可明显改善患者的症状和生活质量。白广德等运用肝动脉栓塞化疗(TACE)联合氩氦刀及中药的方法序贯治疗不能手术切除的原发性中晚期肝癌,将75例不能手术切除的巨块型肝癌随机分为3组:A组(单纯TACE治疗)23例,B组(TACE十氩氦刀治疗)26例,C组(TACE+氩氦刀+中药治疗)26例。观察术后肿瘤完全坏死率及CT影像、初次复发率、术后12个月、18个月生存率、不良反应的变化。结果显示A组术后肿瘤完全坏死率、初次复发率、术后12个月、18个月生存率分别为26.08%、47.82%、56.52%、43.48%,B组分别为61.54%、11.54%、84.61%、73.08%,C组分别为69.23%、7.69%、88.46%、80.77%。表明TACE术联合氩氦刀及中药序贯治疗原发性中晚期肝癌是一种疗效确切、安全可靠的综合治疗方法,并可能成为非外科手术治疗肝癌的发展方向。于尔辛等采用全肝移动条野放射结合中药治疗肝癌,157例完成四轮以上放疗者,结合健脾理气中药组,5年生存期平均为(42.97+11.98)%,中位生存期53.4个月。而非健脾理气中药组平均为(14.48+7.19)%,中位生存期为11.1个月。认为中医药不仅可以改善肝功能和症状,提高放疗的耐受性和适应性,而且还可以提高患者的免疫功能,且具有抑制肝癌细胞的作用。
2 实验研究
笔者通过综述近10年来中药的实验研究成果,将其防治肝癌的机制大致概括为:(1)直接杀伤癌细胞;(2)诱导肝癌细胞的凋亡;(2)诱导肝癌细胞的分化;(4)抑制肝癌细胞的增殖;(5)抑制肿瘤血管的生成;(6)调节机体免疫功能;(7)抑制端粒酶活性;(8)抗肿瘤侵袭与转移;(9)抗氧化和消除活性氧及自由基;(10)逆转肝癌细胞的耐药性;(11)调节细胞信号的转导。
樊讯等通过湖北中医药大学成肇仁教授治疗肝癌的经验方麝黄消瘤方(由麝香、牛黄、丹参、白术、半枝莲、莪术等组成)对肝癌H22模型小鼠癌细胞侵袭和转移的影响,探讨中药的作用机制。方法是以小鼠H22肝癌淋巴道转移模型为对象,观察其淋巴结指数、脾指数、胸腺指数,光镜下观察肝癌H22细胞局部侵袭和淋巴结转移程度。免疫组化SP法观察局部组织血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达水平和微血管密度(MVD)。结果显示麝黄消瘤方可使局部瘤组织的侵袭和胭窝淋巴结转移程度及淋巴结指数有降低趋势;大中剂量组可使胸腺指数明显升高(P
3 总结与展望
河北省廊坊市中医院血液科，河北廊坊 065000
[摘要] 目的 探讨中医药在急性白血病巩固治疗期的应用研究。方法 选取我病区收治的158例急性白血病完全缓解患者按随机化原则分为2组。对照组79例给予单纯西医治疗，观察组79例给予中西医结合治疗，对比两组患者的治疗效果。结果 观察组患者治疗中骨髓抑制13.3%、胃肠道反应13.3%、发热20.0%、感染6.7%等毒副作用的发病率明显小于对照组的骨髓抑制26.7%、胃肠道反应33.3%、发热33.3%、感染33.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 急性白血病患者巩固化疗期间加用中医药联合治疗可以有效地缓解化疗药物的毒性作用，提高患者的化疗缓解率、生活质量以及化疗耐受生，具有较好的临床应用意义，值得推广应用。
[
关键词 ] 急性白血病；化疗；巩固治疗；中医药
[中图分类号] R73
[文献标识码] A
[文章编号] 1672-5654（2014）09（a）-0020-03
急性白血病作为血液系统一种恶性肿瘤疾病，严重危及着患者的生命安全和生活质量的，目前其临床发病机理多认为是造血干细胞的异常克隆性所致[1]。目前临床上对急性白血病的药物化疗已经逐渐成熟，多数急性白血病患者经过规律的化疗后可以使病情得到一定的缓解，但是化疗期间化疗药物的毒副作用会对机体的正常细胞造成严重的损害而出现骨髓抑制，影响患者的正常造血功能。由于化疗药物严重的毒副作用可以影响身体其它脏器的正常功能，接受化疗的患者容易严重的感染，而进一步加重患者的病情，危及患者的生命。在多数患者接受化疗后达到临床上的完全缓解后，由于体内还有恶性细胞的残存，所以多数患者需要完全缓解后的进一步巩固治疗[2-3]。近年来我院采用中医药应用于急性白血病化疗患者巩固期间的治疗取得了良好的临床效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我病区2013年1~12月间救治于我院的158例急性白血病患者，经化疗缓解后巩固强化治疗的患者的临床资料为研究对象，根据随机化分组原则，均分为两组，每组79例。其中化疗期间与巩固治疗期间单纯给予化疗药物治疗的79例为对照组，其中男34例，女45例，年龄31~63岁，平均（46.3±3.7）岁，病程2~23个月，平均（11.2±2.7）个月，其中急性非淋巴细胞性白血病（AML）42例（M17例、M223例、 M39例、M43例），急性淋巴细胞性白血病(ALL)37例（L115例、L218例、L34例）[4]。在对照组基础上加用中医治疗的79例患者为观察组，其中男38例，女41例，年龄33~63岁，平均（45.8±3.9）岁，病程2-20个月，平均（10.1±2.6）个月，其中急性非淋巴细胞性白血病（AML）41例（M16例、M218例、 M313例、M44例），急性淋巴细胞性白血病(ALL)38例（L112例、L218例、L38例）。两组患者在性别、年龄、病程及病理类型等一般资料上比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法
对照组：本组患者给予常规的巩固化疗方案治疗(AML选择常用的DA、MA、HD-Arc、DAE、MAE、AA方案，ALL选择常用的VDCP、VDCLP、DA、MA、HD-MTX、DAE、MAE、AA方案)，患者处于完全缓解状态，每20~40 d依次给予以上化疗方案进行巩固化疗1个疗程，共6次。观察组：本组患者在对照组治疗的基础上根据患者的一般情况及化疗药物毒副作用情况给予中医药辅助治疗，给予黄芪注射液60 mL、参麦注射液100 mL静脉点滴，连用10 d；并口服我院制剂参芪清热颗粒（太子参、人参、黄芪、陈皮、补骨脂、黄精、蛇草、茯苓、黄药子）。黄芪注射液可以明显增加机体的免疫功能，明显的改善因骨髓抑制导致的白细胞减少等症状。参麦注射液可以有效地抑制化疗药物的心脏毒性、肝毒性，而且有研究发现，参麦注射液还可以有效地缩短骨髓抑制期，增强机体抗感染能力。加用参芪清热颗粒（太子参、人参、黄芪、陈皮、补骨脂、黄精、蛇草、茯苓、黄药子）治疗可以清热解毒、益气养阴，有效地缓解患者的胃肠道不良反应[5]。
1.3 观察指标
观察统计两组患者巩固治疗期间化疗毒副作用（骨髓抑制、胃肠道反应、发热、感染等）的发病率。
1.4 统计学分析
采用 spss 17.0软件对两组所得的数据进行统计分析，一般资料用均数±标准差（x±s）的形式表示，计量资料采用 t 检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 显示差异有统计学意义。
2 结果
两组患者巩固治疗期间统计资料比较情况详见表1。观察组患者治疗中骨髓抑制13.3%、胃肠道反应13.3%、发热20.0%、感染6.7%等毒副作用的发病率明显小于对照组的骨髓抑制26.7%、胃肠道反应33.3%、发热33.3%、感染33.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论
急性白血病的药物化疗目前已经是临床上治疗急性白血病的主要临床方案，但是目前应用的大部分化疗药物多为非选择性的损伤性疗法药物，在杀伤白血病细胞的同时，也对正常人体的细胞造成了严重的损害，常见受损伤的有骨髓造血系统、免疫系统、骨髓抑制白细胞减少造成的严重感染以及出血倾向等[6]。近年来，许多临床研究发现，在化疗药物的应用过程中，由于化疗药物的毒副作用，多数患者出现不同程度的毒副作用，其中气血两虚型约占总数的一半左右。配合中医药制剂联合治疗急性白血病患者，可明显减少药物毒性反应的发生率，与单用化疗药物相比较，联合用药的患者可明显提高临床治疗效果、延长生存期，并增强接受化疗患者的抗白血病作用。多年的临床资料统计发现，目前急性白血病化疗后的缓解率为50%~90%，但是大部分患者在化疗结束后可复发、加重，成为急性白血病致死的主要原因之一。因此，常规化疗后的巩固治疗也是急性白血病治疗期间的主要环节[7-8]。巩固化疗期间，根据患者的病情以及化疗后的缓解程度，根据原化疗方案，继续给予药物化疗，以起到有效巩固治疗的目的。
本文研究中我们可以发现，观察组患者在化疗后的治疗中加用了中医药联合治疗，其中观察组患者骨髓抑制的发生率13.3%、胃肠道反应的发生率13.3%、发热的发生率20.0%、感染的发生率6.7%，明显小于对照组的骨髓抑制26.7%、胃肠道反应33.3%、发热33.3%、感染33.3%等毒副作用的发病率。与既往的研究报告相近，在急性白血病患者巩固治疗期间，加用中医药治疗可以能起到扶正、解毒、消疲等疗效以巩固抑杀癌细胞的作用，减轻化疗所出现的毒副反应。其中给予中药治疗的观察组患者骨髓抑制、胃肠道反应、发热、感染等毒副作用的发病率明显小于对照组，从而提高治疗缓解率、化疗耐受力，延长患者的生存周期。
综上所述，急性白血病患者常规化疗期间以及巩固化疗期间加用中医药联合治疗可以有效地缓解化疗药物的毒性作用，提高患者的化疗缓解率、生活质量以及化疗耐受生，具有较好的临床应用意义，值得推广应用。
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参考文献]
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[关键词] 浙江；医药制造业；转型升级；对策
[中图分类号] F124.3 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2013）03（a）-0157-04
医药制造业是关系国计民生的基础，也是战略性新兴产业。经过多年发展，浙江已经发展成为国内最具有竞争力的医药产业基地之一。在国内外大环境下，增强我省医药制造业技术创新能力，加快医药产业结构调整和转型升级，促进浙江从医药大省向医药强省转变，是当前刻不容缓的大课题。本文试图在客观分析我省医药制造业现状和国内外医药产业环境的基础上，梳理我省医药制造业转型升级的思路和关键环节，并提出相应的对策建议。
1 产业转型升级是浙江医药制造业发展的必经之路
1.1 浙江医药制造业发展现状
1.1.1 产业整体发展全国领先 近年来，浙江医药制造业工业总产值、主营业务收入和利润额等主要经济指标基本居全国前三位，产业出货值多年来稳居全国第一。2010年，浙江共有规模以上医药制造企业544家，完成工业总产值769.72亿元，实现利润92.50亿元，产值、利润分别较2000年增长407%和609%。从业人员从2000年的5.97万人增长到2010年的12.36万人，人员规模增长了1倍多。
1.1.2 化学药品制造特别是原料药制造业优势明显 据浙江省第二次经济普查数据显示，2008年，全省医药制造业一半以上为化学原药制造，产值和利润分别为313.5亿元和38.33亿元，分别占整个产业的50.9%和57.6%。其次为化学制剂、生物生化药品和中成药产业（含中药饮片加工及中成药制造）。涌现了一批国内外知名的原料药制造企业和产品。如海正药业的蒽环类抗生素抗肿瘤药、华海药业的卡托普利心血管药、浙江医药的维生素E等五大原料药产品生产规模均为国内最大，占国际市场30%以上的份额，普利类药物产量居全球第一，化学原料药产业优势明显。
1.1.3 技术创新活动日趋活跃 具体表现在：创新投入不断加大。2010年，全省规模以上医药制造企业R&D经费投入为18.29亿元，较2006年的10.07亿元增幅81.63%。R&D投入占销售收入比重总体逐步提高，至2010年已达2.73%。R&D活动人员占从业人员比重从2006年的6.09%增长到7.95%。
科技创新产出显著。2010年，全省规模以上制药企业拥有有效发明专利715件，较2006年的223件增长3倍多，年均增幅达33.8%。而据《中国药学年鉴》数据统计，2007～2009年共获新药证书59件，占全国9%。
1.2 浙江医药制造业存在的问题
1.2.1 产业发展速度趋缓，领先优势逐步减小 近年来，浙江医药制造产业发展趋缓有所放缓。据统计，2006～2010年期间，浙江医药制造业的占工业总产值比重、占主营业务比重及利润比重等经济指标增长缓慢，在全国比重排名逐步下滑[2]。而与此相对应的是，江苏、山东等兄弟省份医药制造业发展迅速。浙江省医药制造产业规模、利润等指标虽在全国仍居于前列，但领先优势逐步减小。
1.2.2 制药企业总体规模偏小，缺乏龙头骨干企业支撑 虽然目前浙江医药制造业已形成了一批行业骨干企业，但真正能引领和带动行业发展的全国排头兵企业还相对缺乏。2010年，浙江规模以上制药企业平均产值仅为1.41亿元，低于山东和江苏2.26和2.05亿元水平。2009年，浙江大中型医药制造企业平均主营业务收入5.2亿元，仅有2家制药企业年产值超30亿元，还尚未有一家企业进入全国十强。
1.2.3 产业技术水平亟待提升，转型升级要求迫切 由于浙江省制药企业大部分为中小型企业，多数企业研发投入相对不足，研发投入仅占销售额比重普遍在1%～3%。研发投入的不足，制约了企业技术创新能力的进一步提升。而一些制药企业主打产品长期以来以仿制为主，缺乏有自主知识产权的产品涌现，企业间同质化竞争严重。此外，产业结构以技术附加值较低、能耗及环境污染较高的化学中间体和原料药为主，在技术附加值较高的生物生化药品、基因工程药品、新型制剂领域，产业规模及核心竞争力还尚未形成，在高端市场占有份额仍然较低。
1.3 浙江医药制造业发展迎来全球仿制药市场和制药产业转移的大好形势
1.3.1 大量药品失去专利，仿制药大亨分享盛宴 2009～2014年，全球仿制药市场将迎来快速发展期，将有2350亿美元的专利药失去专利保护，这些药品涉及抗肿瘤、心血管、消化系统、血管及造血系统、神经系统等各大类用药，销售额占企业药品总体销售收入10%以上，包括立普妥、波立维、舒利迭等重磅炸弹[3]。随着专利到期药品规模加大，FDA接受通用名药申请和审批通过的数量都呈上升趋势，这也从一个角度说明药品专利到期给仿制药企业提供了肥沃的土壤，仿制药进入快速发展期。
1.3.2 全球仿制药市场蓬勃发展和全球制药产业转移 首先，近年来全球医药产业持续快速增长，据IMS2010年的报告预测，2014年，全球医药市场年增速将达到5%～8%左右，市场规模将达到1.1万亿美元。其次，全球制药产业从原料药到研发和制剂全面大规模的转移，而中国和印度是最受欢迎的选择地。此外，随着经济社会的发展，中国成为全球高增长的“新兴医药市场”之一，预计到2013年，中国的药品年销售收入将增加400多亿美元[4]。浙江医药制造业将迎来大好的发展机遇。
2 浙江医药制造业转型升级的发展思路
目前浙江医药制造业依然以化学原料药生产为主，还处于产业发展路径的起步阶段。学习和借鉴印度从“大宗原料药、医药中间体——特色原料药——专利仿制药（不规范市场）——通用名药物（规范市场）——创新药物”[5]的医药制造产业发展路径，未来浙江制药产业升级的方向是进入通用名药产业，思路是“巩固优势、先仿后创、差异发展”。
2.1 发展思路
2.1.1 从传统大宗原料药向发展特色原料药转型 原料药制造在今后一段时间还将是我省大多数医药制造业企业的主攻方向。要继续鼓励省内医药制造企业通过运用高新技术和先进适用技术进行改造提升，推动全省特色原料药制造水平与国际接轨，尤其是引导省内制药企业加快国际化认证步伐，积极申请美国DMF、欧洲COS等发达国家的原料药国际认证。逐步培育浙江特色原料药向规范市场的出口优势；此外，认真分析当前即将到期的专利药市场潜在需求，提前引进和部署一批市场需求大、技术附加值高、环境污染小的特色原料药的研发和产业化。逐步引导全省原料药产业格局由原来的“大、笨、重”向“小、轻、优”的产业格局发展[6]。
2.1.2 从单一的原料药生产向逐步向建立产业链垂直一体化转型 制剂的生产与研发是体现医药制造业技术水平的重要指标。浙江医药制造业应在抓好特色原料药产业的基础上，逐步向制剂生产、新药研发等领域拓展，逐步建立从原料药研发、生产、制剂到市场营销的产业链垂直一体化。目前省内如华海药业、海正药业为代表的一批已具备较好技术基础和研发实力的制药企业，已初步实现了从原料药向制剂出口的产品结构提升，成为我省制药企业转型升级的典范。在向国际制剂企业转型的同时，利用自身优势产品致力于国内制剂销售，进一步提升盈利稳定性。
2.1.3 持续研发投入，向基因药物和创新药物进军 重点发展重组药物、新型疫苗、海洋生物医药产品、疾病诊断及防疫用PCR、生物芯片等体外生物检测新产品。集中力量开发一批拥有自主知识产权的疫苗、生化试剂和基因药物，并加快推动成果转化和产业化。大力发展生物仿制药，不断壮大其市场份额。支持运用基因技术、细胞技术、控制技术进行医药发酵的工业菌种改良和工艺流程优化，提高产出率，减少能耗，降低成本，增加效益。重点突破高密度发酵、大规模哺乳动物细胞培养和蛋白质纯化等关键技术。发展大型分离柱的在线检测装置、基因工程和细胞工程专用分离设备、高效分离介质、生物反应器和自控系统及配套生产所需的原辅材料，提升下游产业技术水平。发展细胞治疗、个性化治疗的相关技术和产品。
2.1.4 秉承传统优势产品，加快中药现代化 组织实施一批疗效安全可靠、质量可控的中药创新药物的研发，以及传统优势品种的二次开发。探索建立符合国际标准及中药特色的质量检测方法和质量控制体系，进一步提升中药材及中药产品的质量水平。深入推进中药材良好农业规范（GAP）基地建设，重点实施“浙八味”振兴计划。大力发展铁皮石斛、金银花、厚朴等浙产道地药材的规范化、规模化种植，加大药材深加工产品的开发力度。大力发展中成药和中药保健产品，加快发展植物提取药物产业。
2.2 转型升级的关键环节
2.2.1 生产技术和工艺流程 要达到国际通用名药生产商标准，必须提高生产技术和工艺流程。由于生产工艺专利到期一般晚于化合物专利，因此向通用名药生产商转型必须要有强大的反工艺技术，保证生产工艺不侵犯专利。同时要加强质量控制体系，不断改进工艺以生产出质优的产品。浙江医药制造产业通过多年的发展，制剂产品越来越接近国际水准，尤其是在青蒿素、VC、VE等维生素制剂方面已具备一定的质量优势。在原料药方面，具备较强的合成工艺技术和发酵能力。如抗感染类、维生素类等大宗原料药和他汀类等特色原料药在国际医药市场上占有相当的市场份额和地位。这些原料药如果转换成制剂，质量应该能得到保证。
2.2.2 制剂出口规范市场认证 包括两方面：一是加强原料药认证，美国的DMF认证，欧盟的COS认证及EDMF认证。二是加强制剂认证。美国是ANDA申请，欧盟是集中审批程序、互认可程序以及成员国程序三类[7]。原料药和制剂通过认证的前提是生产车间通过认证。原料药生产车间通过认证相对比较容易，但制剂生产车间通过认证相对困难，目前同国内通过认证的制剂生产车间屈指可数，浙江目前仅有华海药业的固体制剂生产车间和浙江日升昌的软膏制剂生产车间等少数车间通过了FDA认证。华海药业正在建设符合美国FDA认证的富阳生产基地。制剂生产车间通过规范市场认证将是制药企业转型升级的重要里程碑。
2.2.3 国际合同研发外包基地 研发外包是制药企业参与新药创新链条的重要机遇。目前，我国研发外包市场发展迅速，2010年规模达50亿元左右，并以年均100%的速度增长。浙江医药研发外包产业经过十余年的发展，已具备了一定的产业基础，培育了以泰格医药为龙头的一批医药研发外包企业[7]。2011年，泰格医药营业收入达到1.92亿元，累计参与了25个新化学单体和10个新生物制品的临床试验，是国内为数不多的可承接国际外包业务的本土医药研发外包企业之一。积极打造国际合同研发外包基地，积累新药研发技术和经验，着力培养新药研发人才，将是后期推动浙江制药业结构调整的一条重要捷径。
2.2.4 销售渠道 原料药生产商面对的客户大多是国际、国内的制药企业，当转型为制剂生产商时，必须面对消费者、医院等，其销售方法和消费习惯与制药企业有很大的不同，必须解决销售渠道这个环节。通过合作和并购当地企业，借助合作方的技术、政府关系、销售网络等各种资源，是当前阶段浙江制药企业拓展销售渠道的最好选择。
3 浙江省医药制造业转型升级的政策建议
3.1 完善规划引导和政策扶持
密切关注国内外行业运行发展的新动向和新趋势，及时产业发展指导意见，协调解决行业发展中的重大问题，引导指导医药行业转型发展。积极协调医药产业特有政策措施，抓好医药制剂重点品种的认定和培育工作，完善优化医药储备管理等工作。加大财税金融政策扶持力度，对高标准制剂生产线建设、新药及新剂型开发、制剂国际认证、医药公共服务平台建设、重大技术与学术活动等给予重点资助。研究建立面向医药产业转型升级的风险投资、创投基金。大力推进产学研结合，支持建立以资金、资产、技术等参股的法人实体，形成紧密型产学研战略联盟，充分发挥各类研发资源、装备的效能，提升技术创新水平。
3.2 实行重点领域重点突破
积极推进原料药生产技术装备水平的提升，加快淘汰落后生产能力和装备。培育和发展一批医药制剂主导产品，对医药制剂提升改造项目优先给予财政支持。通过实施医药制剂产品进口替代战略，加快原料药产业向制剂深加工方向转型发展，争取更多的国内制剂市场份额。积极拓展制剂海外市场，并加强我国新版GMP与国际认证的有效对接，提高省内制剂产品海外注册的效率，促进“制剂出海”。加强对中药和医疗器械特色优势产业的培育，努力形成集聚优势。重点推动创新药物研发、大品种技术改造、技术平台建设、新药孵化基地建设、关键技术研究以及重大科技成果产业化，积极鼓励支持医药企业申报国家和省级企业技术中心、重点实验室。
3.3 引导制药企业“引进来，走出去”
大力开展制药企业国内外科技合作，引导国内外先进制药技术向浙江转移，推动浙江制药企业与国际接轨。建立医药制造业区域合作机制，充分利用江苏、上海、山东等地的医药人才、信息和技术优势，加强区域合作与交流。鼓励省内制药企业与国内外研发机构建立长期紧密的合作关系，支持有实力的制药企业和研究院所到国外创办研发机构，进行技术研发、产品设计和市场拓展。积极引进国外医药研发机构在浙江建立合作研发机构，培养浙江医药产业人才，提高全省医药产业技术水平[8]。
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关键词：蒙药 肉豆蔻 檀香 脂状物 提取工艺、
肉豆蔻与檀香两味含芳香性挥发油中药材，在蒙藏医药制剂处方中常同时应用，如冠心七味片、三味檀香颗粒、赞丹-3汤、二十五味驴血丸、十味丛菔散等。现制剂考虑到工艺的简洁性，在含肉豆蔻与檀香的复方制剂中对两味药材进行混合提取。本实验通过对檀香﹑肉豆蔻进行单味和混合（复方）提取方法，对各组分的提取物用薄层色谱法和气相色谱法进行成分比较，观察和分析混合提取与单味提取有无差别。
一、材料与仪器
1.药材与试剂 肉豆蔻、檀香购于安徽亳州药材市场，经包头药品检验所中药室检验符合药典标准。薄层色谱硅胶（化学纯，青岛海洋化工厂），其余试剂均为分析纯。
2.仪器 RE-52C型旋转蒸发器（巩义市英峪予华仪器厂），GC122气相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）。
二、方法
檀香、肉豆蔻单独及混合物的提取。分别取檀香、肉豆蔻各100g，按2005年版药典附录XD挥发油提取方法提取，至提取器中油量不再增加，停止加热，分离挥发油备用。剩余部分水煎提取2次，每次热过滤，滤液密闭处理，静置过夜。在静置过夜的过程中发现在肉豆蔻及混合提取物溶液中漂有黄色脂状物质，这种物质在连续提取浓缩过程中没有发现，因此将其分离备用。水提液用旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到水提浸膏备用。药渣用95%乙醇加热回流提取2次，热过滤后合并滤液，旋转蒸发仪浓缩、干燥，得醇提膏备用。同时将檀香和肉豆蔻各100g组成混合物，照前法操作，得混合物的挥发油、脂状物、水提膏及醇提膏。按上述方法均提取2次取平均值。
三、结果
1.挥发油提取率 檀香、肉豆蔻混合提取与单味提取相比其挥发油提取率略下降，推测两种物质混合加热提取时生成沸点较高物质，其不能随水蒸气蒸发。挥发油提取率=挥发油（mL）÷投料药材质量（200g）×100 %。见表1（略）。表1 檀香、肉豆蔻单味与混合挥发油提取率药材质量（g）挥发油（mL）提取率（%）檀香
2.提取总得膏率 按分别得到的脂状物、水提膏、醇提膏计算总得膏率，总得膏率=总提取质量（g）÷投料药材质量（200g）×100 %。混合提取总得膏率（33.7 %）明显高于等量单味提取总得膏率（19.4 %），结果提示混合提取时发生了增溶现象，即增加了药物有效部位的溶出。由于中药的起效功用往往在于其复方的运用，因此对于含有檀香和肉豆蔻的复方，可以采用两种药物共煎的提取工艺以增加药物有效成分的溶出。见表2（略）。表2 檀香、肉豆蔻单味与混合提取总得膏率
3.檀香、肉豆蔻单味和混合提取物TLC分析 取檀香、混合物和肉豆蔻的挥发油各0.1mL，分别用10mL氯仿溶解，标记1、2、3号溶液，按照薄层色谱法[1]点样于同一硅胶G薄板上，以正己烷∶氯仿∶醋酸乙酯（12∶3∶1）为展开剂展开，结果如图1-A；取檀香、混合物和肉豆蔻的醇提膏各0.1 g，分别用10mL甲醇溶解，照前法点样标记4、5、6，以氯仿∶苯（85∶20）为展开剂展开，结果见图1-B；取混合物和肉豆蔻的水提液脂状物（漂浮物）各0.1 g，分别用10mL氯仿溶解，点样，标记7、8号（檀香水提液没有脂状物）以环己烷∶氯仿（3∶2）为展开剂展开，结果见图1-C（略）。
由图1-A可见混合物提取挥发油与檀香单独提取挥发油色谱图比较其Rf值有较大改变，而肉豆蔻单独提取挥发油的各斑点都能在混和提取物部位中相应位置显示，提示混合提取肉豆蔻挥发油各组分极性未见显著变化，而檀香挥发油组分极性发生明显改变。由图1-B可见醇提物中混合提取的斑点与单独提取斑点也有不同，混合提取有新的斑点生成。由图1-C看出肉豆蔻和混合水提取物的脂状成分与提取的挥发油的成分斑点不同，提示有新组分生成。
测定方法[2]：用微量进样器分别取肉豆蔻、混合物挥发油50μL，置于10 mL容量瓶中，加氯仿稀释至刻度，摇匀。吸取3μL注入气相色谱仪，测定结果显示混合提取的挥发油组分与肉豆蔻挥发油组分相比有明显不同。
（A）肉豆蔻挥发油，（B）混合提取挥发油3.5 提取过程的连续与间歇形式结果对比 在中药生产中，提取是一个重要的操作单元。但是在生产过程中，檀香、肉豆蔻药材提取工艺通常是在加热下连续进行的提取操作。在本次实验中，对檀香、肉豆蔻及其混合物分别采取连续提取浓缩和提取液冷却静置过夜，分离浅黄色脂状物后再行浓缩处理（即间歇式）提取工艺操作的结果比较见表3。在连续操作浓缩情况下，原本溶解在热水中的浅黄或黄色脂状物质大部分随水蒸气蒸发而难以收集到。非连续操作工艺收取了水提液，冷却后析出的黄色脂状漂浮物，是可溶于热水且密度低于水的脂性组分。将该部分脂状物加入制剂，在大鼠心肌缺血药效学实验中，混合提取加脂组与模型组比较可明显减少心肌坏死面积（P
从上述肉豆蔻与檀香两味药材分别提取和混和提取的对比，以及混和提取过程的连续与间歇方式的比较，可以看到这两味药在不同的提取方式、方法中结果有很大差别。采用混合提取工艺，总提取率高于分别提取；间歇提取得膏率大于连续提取得膏率；通过对檀香、肉豆蔻单味与混合提取物的TLC、GC分析，可见混合提取后发生了一些明显的组分变化，这些组分的具体结构尚需通过GC-MS来确定。若在质量监测方面仍用檀香单提挥发油来检验复方提取物，则所含组分很难相互对应，尤其在有其他药材混合时更为复杂；所以在对中药材的制剂化研究中应重视混合提取后成分变化问题，不能简单地以单味药物的组分在药剂工艺和标准中作为对照或监测指标，一定要以实际分析结果与监测为依据，确实制定准确合理的工艺与标准检测方法，而细致的实践工作是获得合理工艺与监测方法的唯一途径。
参考文献：
一、药品会计岗位职责
药品是医院救治患者过程中不可缺少的重要物资，更是医疗服务过程中必不可少的物质条件，所以科学合理的医院药品物资管理是医院内部发展的关键环节，更是影响患者疾病治疗费用的重点。因此加强医院药品会计核算工作的监督管理力度，不仅能使医院内部工作得到顺利开展，更使患者疾病治疗时经济利益得到有效保障。药品会计主要是负责对药库、药房及制剂室等相关药品进行全面的金额核算，确保数据统一，使医院各部门用药得到安全保障。工作的具体内容主要是针对日常药品进出库数据、单价及金额等详细进行票据核对，并在每个月结束前将本月出入库药品相关信息及金额数据以表格的形式进行汇总，由负责人进行签字确认，同时将各部门领用的出库单一同交给接班会计。第二，在日常定期药品盘点工作中与药剂部门共同对药品详细信息及盘点结果进行核对，并将编写好的药品盘点表进行结果核对，将核对无误的药品盘点表及时交给相关负责人员，并做好药品盈亏数据的财务处理工作。第三，及时了解药品各项信息及数据来源，同时积极配合药剂科相关工作人员做好药品数量及金额的定期审核检查，使定期审核检查工作顺利完成，在日常工作中要对所存在的问题及时给予有效处理，并将相关问题和意见及时与相关上级领导汇报，使药品核算工作完善到最好[1]。
二、新旧医院会计制度下药品会计核算差异
在新医院会计制度中为了能够使医院药品会计真正了解医院药品耗用情况，在新药品会计管理制度中详细标注了相关核算及明细科目，使会计科目得到最大程度的完善，最大限度地将相关会计科目进行完善，使药品会计能够更好地完成各项药品核对及金额核算工作。药品相关会计科目的设置：在新的医院会计管理制度中增了库存物资管理这一项科目，并将核算范围扩大，同时取消了原有的医院会计管理制度采用的药品进销差价、药品支出及收入等科目，并且在原有的药品、低值易耗品、卫生材料及其他材料等范围内增加了药库药品及药房药品这两个新概念，并加强了中药药品和西药药品的核算。更重要的是将原有的药品售价核算更改成了进价核算，完全消除了药品进销价这一概念[2]。药品相关的会计核算制度规定的改进：在新医院会计制度中，取消了原有的药品计划性的采购、定量管理及确保供应平衡等相关核算制度，并未明确标注药品各项核算管理制度，而是统一体现在库存物资制度中，其药品管理制度是与卫生材料等进行统一管理的，主要是规定各项货品的存货内容要有计划地进行，以定额、定量的方式进行供应，满足医院各部门的需求，同时增加了当年年末盘点工作一项，对各项工作岗位所负责的区域进行全面整体盘点，使账目与货品相符。并在核算管理制度中取消了原有的药品进销价，采取进价核算方式将药品直接收入，并对各部门进行领取和发送[3]。
三、新医院会计制度对药品会计的要求
新制度规定的药品核算方式执行力度：作为药品会计要积极配合管理，在日常工作中要严格按照规章管理制度开展工作，同时在新药品管理制度执行前，药剂部门相关工作人员要对所负责的药品区域进行全面盘点核对，将药品盘盈盘亏情况进行详细清查及核对，并将财务账目核算盘点清楚，在确保各区域账目无任何差异后，做好新旧药品管理工作的交接，坚决杜绝出现各种账目差错，使新管理制度能够顺利进行[4]。熟练掌握新会计药品制度：药品流转是各个综合型医院发生较多及复杂性较强的环节，在新会计管理制度中，加强了对药品会计核算及监督管理这一项，改变了原有管理制度中，各环节工作人员因没有统一管理制度，导致日常工作中常会发生的处理操作纰漏及问题处理不及时现象，并通过加强监督管理明确了各岗位工作流程，促使各岗位工作人员积极参与到药品流程管理过程之中，及时对工作中所出现的错误及缺漏进行总结研究，并给予及时有效的弥补方案，最终使药剂部门各环节岗位工作真正做到细致、合理，真正体现了药品快计管理工作的重要性。强化药品会计的职业素养及学习意识：在医疗服务中，药品是整个医疗服务的重点之一，药品管理质量的好坏不仅影响着医疗服务水平及医院发展，更直接关乎着患者的生命安全，因此药品会计工作得到了医院财务管理部门的重视，并对其提出了新的要求。所以医院药品会计应尽快提升自我职业素养及职业技术水平，积极学习国家的药品核算相关知识以及管理制度。并要积极参加药品会计相关培训，使自己的职业素养及技术水平得到更好的提升，从而更好地适应新医院会计管理制度，将药品会计工作做到更加完善及规范化[5]。总之，通过新制度使医院不断探寻及完善各项管理制度，为医院发展带来全新的力量，提高医院各级管理水平，从而使医院发展更加迎合新时代的市场经济发展要求。
参考文献
[1]唐丽莉.对新会计制度下医院成本核算与绩效的探讨[J].财经界(学术版),2016,32(15):271-272.
[2]白维.新医院会计制度下的药品会计核算[J].合作经济与科技,2016,13(23):168-169.
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