时间：2022-08-22 02:25:04
绪论：在寻找写作灵感吗？爱发表网为您精选了8篇药物管理论文，愿这些内容能够启迪您的思维，激发您的创作热情，欢迎您的阅读与分享！
1.1完善设备主数据ERP设备管理系统具有修改并记录设备变更信息的功能，其主要包括使用部门、成本中心、内部订单、功能位置、房间名称、设备状态、设备变更时间、操作者等信息的变更。且设备编码具有惟一性，系统可进行多维度的设备查询和定位。
1.2设备运行记录ERP设备管理系统具有记录设备运行状态及使用频次、运行时间、操作人员等运行信息，据此统计运行成本及确定设备维修保养周期。
1.3设备信息共享ERP设备管理系统可根据设备基础信息数据，查询设备历史变更、设备使用情况及维修保养内容，通过公司间闲置设备信息共享，实现闲置设备的再利用。中生集团采用统一的编码规则建立设备主数据，实现了主数据统一、完整和一致，从而提高了系统数据质量，降低了数据管理成本。
2设备的维修管理
ERP设备管理系统中的PM模块是本系统中的一个功能子模块，其主要包括一个维修工厂所有的维修工作，除了描述自身的特性参数外，还关联了采购、仓储、成本等模块信息。每台设备只有惟一的设备编号，根据此编号可查询设备技术性能、参数、图纸资料、安装验收、缺陷及整改记录，精确定位设备所在位置，为维修工作提供便利。设备维修主要分为故障性维修和计划性维修，二者在系统中均以维修工作单的形式来完成，形成设备电子故障档案，为管理层制定设备维修计划和维修周期提供可靠依据。
2.1故障性维修
2.1.1内部维修当设备遇到故障时，使用部门在设备管理系统中通过故障通知单进行故障报修;维修部门建立维修工作单，主要记录设备维修所需要的材料和备件并对其审批，并根据库存情况决定是否购买〔2〕。每个部件和零件都有一个物料号，系统记录修理工序，更换备件清单、维修费用、维修作业起止时间、维修人员和所用工时等。当设备巡检时发现的问题和隐患，通过维修通知单记录在系统中，避免了繁琐的数字整理，提高了工作效率，降低了工作强度。根据需要系统可实时查询设备的维修历史。
2.1.2外委维修当公司内部无法自行完成维修保养工作时，维修人员将设备维修工作委托外部单位完成，并在系统中提出外委维修服务申请，审批后便可得到外委维修服务采购订单，验收合格后进行收货，完成发票校验。系统可查询设备对外维修历史和费用明细。
2.2计划性维修为了确保设备长期稳定运行及减少设备故障，企业需要对运行设备进行定期的维护保养，即计划性维护保养。根据设备类型不同，在ERP设备管理系统中制定相应的维护计划，确定维护周期和维护内容。系统自动按维修计划产生维护工作所需要的维修工作单，维修人员对设备进行定期、定点的维护工作。根据日常维护工作情况，适时调整维护内容和维护计划〔1〕。计划性维护工作与日常维护工作相结合，可减少故障停机，提高工作效率，从而减少因延误生产而造成的人工成本和材料成本，确保设备处于完好状态。
2.3设备维修报表设备维修后可在ERP设备管理系统中生成设备维修报表，根据此表可查阅设备的维修内容、维修计划、更换的备品备件和物料消耗明细及设备大修时间和次数、设备外委维修服务的次数及费用明细、某段时间内所发生的维修费用、某成本中心在某一时间内产生的各类成本及费用明细〔2〕。
3ERP设备管理系统的维护支持
ERP设备管理系统可使企业管理进入了全新的信息化管理时代，实现生物制药企业设备信息管理系统的持续优化。为提高企业的管理，生物制药企业应建立ERP系统运维管理制度，且要保障系统原始数据录入的及时、可靠、准确。中生集团的ERP设备管理系统上线后，与国内知名软件公司合作，将ERP系统与本公司的OA办公系统相结合，开发出ERP系统与OA系统的数据接口，实现了设备数据从ERP导入OA系统进行业务流程审批。如《设备对外维修审批》和《设备报废审批》的OA流程审批，实现了无纸化办公，优化了企业内部流程，提高了工作效率。
4结论
在生物制药企业内部利用有限的资源，通过ERP系统实现了信息共享，优化企业流程，提高生产效率和经济效益，降低生产成本，提高对市场的快速反应能力，增强企业的竞争力。
4.1ERP设备管理系统优点ERP设备管理系统不同于单纯的设备管理信息系统，其与采购模块(MM)、成本控制模块(CO)等集成协作，共同完成设备的维修成本控制〔1〕，实现了设备资产从采购、安装、调试、使用、维修、更新、改造到报废的全寿命管理。设备管理是企业生产管理的重要组成部分，是保障产品质量和保证生产顺利进行的重要因素。设备管理部门可通过ERP系统制定合理的维修计划，确定维修级别，安排好人员，严格按计划执行，可减少备件的采购成本和库存量。
一、财务管理理论结构的系统要素
构成财务管理理论结构的系统要素，必须能够简明、客观、系统地反映财务管理实践活动的各个方面，主要包括：①什么是财务与财务管理；②财务管理是如何产生的；③财务管理的目标是什么；④财务管理管什么；⑤如何实现财务管理的目标。这五类问题可以由财务管理的本质、假设、目标、要素、程序和这五个基本理论要素来回答。
1．人们对于财务本质的认识，长期以来形成了三大主流观点：“资金运动论”将财务的本质界定为资金运动的过程和结果；“财务关系论”认为财务的本质是资金运动过程所反映的人与人之间的关系；“资金运动和财务关系论”把前两个观点结合起来，认为财务的本质是在生产经营过程中所形成的经济关系。笔者认为，财务包括财务活动的组织与财务关系的处理，其本质是对本金投入产出活动的组织及其所形成财务关系的处理，但财务关系以财务活动为载体。财务管理是企业为实现既定目标，对生产过程中所需资金的筹集、使用、分配，以及贯穿于全过程的预测、决策、计划、、控制进行全面管理的活动，其核心是对资金及其运动进行有效管理，其本质是一种理。经济学特别是微观经济学是其基础理论指导，学是其思想指导，管是其方法论指导。因此本文研究财务管理侧重于财务活动的组织，即财务管理活动方面的研究，以此建立理论体系。
2．财务管理假设说明财务管理的发展基础和产生原因，它是联系财务管理的本质、目标、要素、程序和方法等理论要素的中介。财务管理假设是人们进行财务管理理论演绎的前提，是由若干独立假设共同组成的连贯一致的体系，这个体系应该符合合理性、独立性、非矛盾性、可检验性等条件。它可按财务管理的空间、时间、环境、行为来构建，包括财务管理主体假设、持续经营假设、有效市场假设和理性理财假设四个一级假设。每个一级假设又可派生一个或多个二级、三级假设，从而形成一个有机的财务假设体系。
财务管理主体假设指财务管理工作应限制在每一个经济上和经营上具有独立性的组织之内，它明确了财务管理工作的空间范围，由它可以推导出法人理财主体假设和自主理财假设。持续经营假设指财务管理的主体是持续存在能执行其预计经济活动，除非有证据表明企业将破产或倒闭，否则，应假定企业在可以预见的将来会持续经营下去。由此可派生出理财分期假设。有效市场假设指财务管理活动所依据的金融市场是健全和有效的。在有效的资本市场上，企业需要资金时，能以合理的价格筹集所需资金，企业有闲置资金时，能找到有效的投资方式，企业能从有效市场上获取有用的经济信息。有效市场假设可以派生出的假设是市场公平假设。理性理财假设指财务管理工作者的行为是理性的经济行为，是以追求最大合理效用为目的的。表现在财务决策时，能够权衡收益与成本、收益与风险，从多个备选方案中选择最佳方案，并在方案执行时予以分析和控制，以期最大限度地实现财务管理目标。由它可以推导出资金增值假设、风险厌恶假设和资金再投资假设。
3．财务管理目标说明进行财务管理实践活动所要达到的目的或结果，它是财务管理工作的出发点和归宿。财务管理作为企业管理的组成部分，它的目标从属于企业管理的目标。企业管理的基本目标是提高经济效益，追求经济效益最大化，因此财务管理目标应是提高经济效益或经济效益最大化。但是，提高经济效益或经济效益最大化，作为一种定性要求，缺乏可操作性，不能对其进行计量，需要借助一定的经济指标加以表现。在财务管理的理论和实践中，先后出现的有代表性的具体指标有利润最大化、每股收益最大化、股东财富最大化或企业价值最大化。利润最大化在我国和西方都是流行甚广的观点，但由于它没有反映收益与投入资本的关系，因而不能科学地说明企业经济效益水平的高低，不便于在不同时期、不同企业间进行比较。每股收益最大化是指在一定时间内单位股本所获收益额，它体现了收益与资本投入之间的关系，但未能体现资本投入所面临的风险，因而它也具有局限性。财务管理的目标最后发展为股东财富最大化或企业价值最大化。股东财富最大化或企业价值最大化指标考虑了取得报酬的时间并用货币的时间价值原理进行计量，考虑了风险与报酬的关系和收益与资本投入的关系，是经济发展导致企业经营模式演化的结果，也是财务理论研究逻辑推理的结果，因而它得到了财务管理理论研究者和实务工作者的一致认同。
4．财务管理要素是回答财务管理管什么的问题，也就是解决财务管理工作的问题。财务管理要素是对财务管理对象按经济性质和内容进行的科学分类，财务管理的对象是企业的资金运动，划分为融资、投资和分配三大要素。融资是解决如何取得企业所需要的资金，包括向谁、在什么时候、融通多少资金的问题。企业的资本包括债务资本和权益资本，融资管理也就是对负债和所有者权益的管理。投资是指以收回现金并取得收益为目的而发生的现金流出。企业融资所得款项投资于不同的资产，在形态上表现为首先对固定资产投资，继而对流动资产投资、对金融资产投资、对外投资和对无形资产投资。因此，投资管理实际上是对“资产”这一要素的管理。分配是指在企业利润中，有多少用于企业扩大再生产，有多少分配给不同的利益相关者。分配的基础是利润，而利润是收入与成本费用配比后的结果。因此，分配管理实际上是对收入、费用、利润三个动态会计要素的管理。
5．财务管理的程序和方法，是解决如何实现财务管理目标的问题，是指在财务管理实践中为了实现财务管理目标、规范财务管理活动、履行财务管理职能，而应具备的程序和运用的方法技术。财务管理的程序是财务管理过程中相互配合、紧密联系、有序的管理环节，包括预测、决策、计划、分析、控制五个环节。其中，决策是最重要的环节，包括融资决策、投资决策、分配决策三大内容。财务管理的方法指在财务管理的程序中采用的具体方法和技术，包括财务组织方法、财务预测方法、财务决策方法、财务预算和计划方法、财务分析方法和财务控制、监督、激励方法。
二、财务管理结构的构建
关键词：医院药事管理；临床药学服务；价值分析
当前，随着我国医疗体制的不断发展和创新，临床药事管理体制逐渐完善，且临床药事管理在整个临床医学中占据十分重要的地位［1］，所以应及时对药品保障制度进行优化改革，以此强化药学技术。在本文研究中，将对医学药事管理体制进行分析，从而为临床合理用药提供更为完善的参考价值。
1资料与方法
1．1基本资料
从2012年3月～2013年3月期间选取我院接收患者40例，在此期间我院未进行药事管理；从2014年3月期间～2015年3月期间选取我院接收患者40例，在此期间我院开展药事管理。将其分别设为参照组和研究组，在参照组患者中，有25例为男性，15例为女性，中位年龄（45．2±2．1）岁；在研究组患者中，有30例为男性，10例为女性，中位年龄（40．2±1．9）岁。对两组患者的中位年龄以及性别等比较，不具有显著差异性。
1．2方法
在进行药事管理期间，主要对以下几点进行完善和创新：（1）首先，可以对每个科室的药物应用情况以及药物种类进行统计收集，从而对每一个科室的用药情况进行详细了解，对临床合理用药进行细化的讨论，以此强化临床用药问题的合理性［2］，在药事管理过程中，最主要的就是对每一个患者提出的疑问细心解答，并定期不定时开展关于药事管理的相关讲座，从而以健康科学的理念强化各个科室人员的专业知识；（2）对药物的配制管理部门来说，首先需要专门的护理人员，并且需要专业技能强且技能丰富的药物配制人员一同工作。以静脉药物配制部门为例，工作人员要对点滴注射药物的配制工作合理完成，对于急重症患者，或者需要进行化疗的患者来说，必须做好静脉注射的配制工作。根据配制准则进行用药处理，以此提高用药安全率［3］；（3）临床药学服务网络化，随着科学技术的发展深化，可以将计算机网络应用于药学服务的管理中，如应用电子处方执行，医生可以通过医院网络和药房直接连线，从而节省中间多个繁琐的步骤，和谐医患关系。
1．3统计学分析
本次进行研究的80例患者数据均应用SPSS17．0软件进行分析，其中对两组患者满意度的比较用率（％）的形式表示，行χ2检验，当数据呈现为P＜0．05，表明统计学意义存在。
2结果
经过统计显示，进行药事管理后的患者满意度显著优于未进行药事管理前的效果，医院各个科室的用药水平以及效率也得到显著提高，见表1。
3讨论
3．1医院临床药学服务中专业药师起到的价值和作用
药物在分配到各个科室使用的过程中，首要保证的就是药物的科学化应用，只有药物合理化应用，才能真正发挥药物的疗效，并且保证患者在日后的恢复以及治疗过程中，不会产生不良反应，从而提高用药的安全性，改善患者的生活质量。当前，对于药物合理性的应用概念已经被越来越多的人所了解，且临床对于药物服务以及应用管理的研究越来越深化，所以要保证用药合理性，主要从下面几点进行完善［4］：（1）强化药物科学使用的概念，了解药物应用的科学化概念，才能发挥药物的最大价值，以此最大程度减少药物的不良反应以及副作用；（2）了解药物合理性的运用概念，强化医疗人员的用药技能［5］；（3）药物人员以及临床医学人员要能够通过患者的既往病史以及现有诊断，准确的提出制定用药方案，避免对患者身体以及心理的双重打击。
3．2抗生素的应用
临床药物使用的过程中，抗生素药物的应用可谓十分广泛，但是所引发的不良反应率也较高，因此，临床在使用抗生素时，必须遵照相关规定，由专业的医师和药师共同协商进行开药。对于想要使用抗生素的患者，必须出示完整的使用证明以及开具标准，而对于证明不全的患者来说，药师不可予以开药。另外，药师所开的抗生素药物剂量必须合理，不可过多；如患者既往应用抗生素时，出现了明显的不良反应，则必须再次进行皮试，以此防治抗生素随意使用的情况发生，以此提高患者的用药安全概率。
3．3对静脉用药管理管制
对患者进行点滴治疗可以提高用药的起效时间，但是在此过程中，点滴治疗也同样会产生一系列副作用。当前，随着医学技术的创新深化，医学人员水平的不断深化，提高了用药安全率，而有些地域受到发展水平的限制，在进行静脉用药过程中，出现静脉用药事故的概率依旧让人担忧，针对这种情况，医院的医师和药师必须合理沟通，医师要确保病例准确，进行静脉药物的开具［6］。另外，对药事管理的相关要求必须合理执行。
3．4药学服务的智能化
合理大量的应用计算机网络化技术，从而将药学服务智能化最大程度开展，缩短患者前来治疗以及开药的时间，并为医师治疗更多的患者提供保障。
综上所述，将医院药事管理应用于临床药学服务中，提高患者的满意度，增强用药安全率，降低医疗纠纷的发生概率，从根本上防止滥用药物情况出现。本文的相关论点与赵艳、卢熠和刘桂萍、欧微［6～8］的依据相符，可以为临床提供相应的价值和参考。
作者:张冰 单位:重庆市万州区妇幼保健院
参考文献
1张艳平．医院药事管理在临床药学服务中的价值与作用．中国中医药科技，2014，Z2：355～355．
2刘雅兰．医院药事管理在临床药学服务中的价值与作用研究．心血管病防治知识（下半月），2015，10：159～160．
3李馨，付秀娟．科学培育规范管理，建立稳步发展的临床药学服务团队－吉林大学第二医院临床药学实践．中国药物应用与监测，2014，4：214．
4王莉，宋绪彬，魏光明，等．运用ISO9000质量管理体系完善医院药事管理．社区医学杂志，2012，10（12）：71～73．
5陈艳，宗强，陈爱民，等．PDCA循环管理法在医院药事与药物使用管理工作中的应用．安徽医药，2014，18（2）：365～368．
6王少华，赵艳．医院药学发展热点与药学服务关键环节浅议．药学服务与研究，2012，12（3）：232～234．
1.1一般资料
收集并分析2012年1月~2013年6月本院护理质量管理小组对21个临床科室的检查资料,发现与药物有关的缺陷31起,其中与新药物有关的16起,占51.61%；护理不良事件报表中,与给药护理有关的142起,与新药物有关的49起,占34.51%。具体表现为：查对不清6起,占12.24%；给药速度不正确9起,占18.37%；药物常用剂量不清4起,占8.16%；违反药物配伍禁忌9起,占18.37%；未告知药物副作用18起,占36.73%；过敏反应处理不及时起2起,占4.08%。2013年6月随机抽查21个病区护理人员对3种新药物的掌握情况,提问护士84名,对新药的主要药理作用知晓者32名,占38.10%,能回答用法41名,占48.81%；能准确回答常用量47名,占55.95%；配药注意事项及配伍禁忌知晓者24名,占28.57%；不良反应19名,22.62%；药物的时间药理学掌知晓者12名,占14.29%；较准确回答观察要点17名,占20.24%；自身防护问题知晓者22名,占22.19%。
1.2管理方法
1.2.1建立病区新药品管理组织
1.2.1.1成立病区新药品管理小组
护理部将新药品管理纳入护理质量考核体系,建立新药品管理小组,由护理部主任任组长,药学科副主任任副组长,各科护士长和1名临床药师为成员。负责制订病区新药品的相关管理制度和质量评价标准,各科室的新药品管理培训、检查、评价。
1.2.1.2各病区设立1名新药质控员
由责任心强,大专以上学历,主管护师担任,负责制定、更新本病区新药品目录,收集药物说明书,科内护士新药品的培训与考核,评估科室护士安全用药能力,实施科内自查,及时整改。
1.2.2制定新药使用管理制度
1.2.2.1制订新药品目录手册
临床药学部、护理部和各科护士长,共同界定本院新药品：①全国医学高职高专护理专业第2版《护用药理学》未收录的药物；②医院电脑信息系统基本目录形成后近3年增加的药物；③各病区经护士讨论认为不熟悉的药物。根据新药定义制定全院总目录,每季度更新1次。各病区根据全院新药品目录摘录专科目录并制定手册。手册内容包括：主要药理作用、药效动力学、适应证、规格、常用剂量、用药途径、禁忌证、副作用、用药观察要点。
1.2.2.2收集整理专科药物说明书
科室新药质控员负责整理专科药物说明书,放入专门文件夹,及时补充更新,用于日常查看及培训。
1.2.2.3张贴“药物配伍应用检索表和常用试敏药品操作
规程表”购置最新版本的“400种中西药注射剂临床配伍应用检索表”和“常用试敏药品操作规程表”,统一张贴在各病区治疗室,便于护士查询检索。
1.2.2.4加强医护合作
各科由科主任牵头,护士长或新药质控员制定本科室新药应用流程。科室使用新药前召开推介会,介绍新药的临床试验结果、与同类药相比的优缺点、适应证、用量用法、禁忌证、副作用、用药观察要点。医师启用新药,须与当日主班护士口头沟通,提醒护士注意查对、配置及给药过程的注意事项、不良反应的观察等。护士当日用药过程中,应做好观察记录,书写交班报告,连交3班,夜班护士晨会总交班汇报。
1.2.2.5制定药物不良反应处理预案
一旦发生药物不良反应,立即停药,报告医师,遵医嘱给予处理,登记药物不良反应报表,上报临床药学科,次日科晨会通报不良反应症状及处理结果。
1.2.3组织培训与考核
提高护理人员的药学知识是安全用药的前提,缺乏药物相关知识居给药错误原因的第3位,低年资护士是发生给药错误的主要人群。护理部对新入职护士岗前培训药学知识；到科区后,进行科室新药培训,内容涵盖本科新药手册内容。临床带教中,逐渐掌握新药物给药护理。带教结束测试本科室新药物相关知识,90分合格。轮转护士及休假超过3个月的护士,应参加新药讲座。临床药学科每月针对新药质控员培训。医院引进新药,新药质控员参加临床药学科培训后,组织全体护理人员培训,晨会提问,人人掌握。
1.2.4持续质量改进
护理部对新药品专项检查督导,存在的问题反馈给科室,科室在月护理质量分析会上分析原因,提出整改措施,填写反馈单交回护理部,次月护理部对存在问题追踪检查,直至问题解决。
1.3统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
统计2013年10月~2014年10月护理部月护理质量检查资料,与药物管理有关的缺陷12起,其中与新药物有关的2起,占16.67%；护理不良事件报表中,与给药护理有关的92起,与新药物有关的有14起,占15.22%。2014年10月抽查护理人员对本病区3种新药物的掌握情况,21个临床科室提问护士114名,对新药的主要药理作用知晓者101名,占88.60%；能准确回答用法用量108名,占94.74%；配药中注意事项及配伍禁忌知晓者96名,占84.21%；不良反应知晓者89名,78.07%；药物的时间药理学掌知晓者82名,占71.93%；较准确回答使用中观察要点92名,80.70%；用药中护理人员自身防护问题知晓者109名,占95.61%；具有用药过程评估能力的72名,占63.16%。比较采取管理前后两组各项数据,差异具有统计学意义(χ2=6.95,P<0.05),提示加强新药品的管理,能有效提高护士的药物知识和新药物的给药护理质量。
3讨论
3.1实施系统的新药管理措施可提高给药护理质量
建立完善的护理质量管理体制和评价体系,可实现质量管理的专业化、科学化、规范化和标准化,适应新时期医学发展的需求。本研究中将新药物的给药护理建立管理组织,健全制度,明确责任,培训覆盖面大、细致深入,可帮助护理人员掌握药物相关知识。通过督导检查,分析改进,反馈追踪,达到持续质量改进,保证了新药物应用的安全和给药质量。
3.2加强多学科合作有利于提高护士对新药的认知保证患者用药安全
抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。
有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
参考文献
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关键词输液不良反应全面质量控制药学服务
“输液不良反应”系输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，习称“输液反应”，有时临床上也称之为“热原反应”。但严格地说，“热原反应”只是输液不良反应的一个部分。输液不良反应的发生与许多因素密切相关，为保证输液质量及正确的临床使用，必须紧扣每一环节，做到全面质量控制(TotalQualityControl,TQC)与药学服务(pharmaceuticalcare,PC)相结合，以系统控制临床输液不良反应的发生率。
1.输液不良反应的分类、症状及临床处理
1.1分类最常见的输液不良反应是热原反应，其他尚有热原样反应，菌(细菌、芽胞、真菌)污染反应，过敏反应等。一般急性不良反应易于引起临床重视，值得注意的是微粒等引起的慢性不良反应，如肺栓塞等，一旦发生，往往处理棘手。
1.2症状常见症热有热原反应及热原样反应所致的发热、寒战、呕吐等。不同类型的输液不良反应可能具有相似的症状，特别是在反应较轻的时候往往难以区别。全面了解输液反应症状并进行分析，有助于正确判断和进行临床处理，如荨麻疹提示过敏反应；不安、惊厥、脑水肿提示水中毒等。
1.3临床处理对输液不良反应的临床处理，一般是停止输液，分析症状，对症治疗、及时抢救，查找原因，杜绝再发。通常热原反应预后良好。
现将输液不良反应的分类、症状及临床处理归纳如下：
不良反应可能症状处理选项
热原反应A发热、大汗、寒战ABCD停止输液、给氧(重症)*
热原样反应B恶心、发冷、呕吐对症治疗*
菌污染反应C休克、－－抗休克
过敏反应d血压下降－－升压药
谵妄－－镇静剂
肺水肿E败血症C－－抗生素
水中毒F荨麻疹支气管痉挛D－－抗过敏剂
气血栓G心衰、呼吸困难E－－纠正心衰、结扎四肢
肺栓塞H不安、惊厥、昏迷F－－脱水剂、利尿剂
动脉炎I肉芽肿、癌变H
静脉炎J血管栓塞GIJ
血管疼痛IJ－－减慢滴速
*一般处理方法。
2.输液不良反应的直接诱因
2.1内毒素又称热原，系微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。内毒素具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热[1]。与微生物污染密切相关。
2.2微粒多为不能代谢的物质。直径在50mm以下时，人眼不能发现，因此，澄明度合格的注射液不一定意味着微粒合格。注射液中的微粒已经鉴别出来的有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、真菌、真菌芽胞和结晶体等[2]。大量微粒可引发热原样反应[3]。直径在7~12mm的尘粒，在静脉注射用药时可以引起抗原样反应[4]。微粒是引起慢性输液不良反应如肉芽肿、肺栓塞等的重要原因。
2.3理化性质包括pH、渗透压等。注射剂的pH及渗透压要求与血液相等或接近，虽然人体有一定调节功能，但相差太大易致血管疼痛、静脉炎等。如过多过快输入低渗液体，或单纯葡萄糖，易引发水中毒，表现为脑水肿和细胞肿大。
2.4活菌污染活菌包括各种细菌、真菌类及芽胞等。一旦染菌，注射液可能出现霉团、浑浊等，但也可能肉眼不能发现。使用的后果是严重的，轻者轻度热原反应，重者可致脓毒症，败血症，内毒素中毒甚至死亡。
2.5低温输液王兴权[6]曾专门考察了低温输液的不良后果。认为，较大量输入低温输液(＜7℃，300ml以上)时，可导致病人寒战，四肢觉冷。局部可刺激病人血管引起血管痉挛及局部疼痛，严重的导致静脉炎。低温输液还可能加重感冒，心肌炎、心脏病变、高血压等症。
2.6致过敏原致过敏原的种类较多，除了个别药物本身的致敏作用外(如异烟肼)，有的药物可能因原料杂质原因而致敏。如青霉素，氨苄青霉素本身并不致敏，致敏成份是其结构残片。血制品、水解蛋白等也可能带入致敏原。葡萄糖注射液的原料葡萄糖系由淀粉类水解而得，其中一些未水解完全的糊精类对某些人也是一种致敏原。其它尚有前面谈及的如7~12mm的微粒等。过敏反应与个体有关，较少见。但一旦发生往往后果严重。
2.7输液操作不当极少见，如输液量过大，过快，致急性左心衰，肺水肿，输入气泡过多而致气血栓。
现将输液不良反应与诱因的关系归纳如下：
诱因
不良反应
内毒素A热原反应AD
微粒B热原样反应BCDE
理化性质C菌污染反应D
活菌污染D过敏反应BF
低温输液E肺水肿、气血栓G
致过敏原F水中毒C
技术失误G肺栓塞、动脉炎B
静脉炎BCE
3.输液不良反应的人为因素
3.1输液质量系生产输液某个环节或若干环节质控不严所致。一般有原材料不合格、注射用水不合格、工序安排不合理、包装不严、消毒不彻底等，有关文献[7]对此有详细分析。输液质量是与输液不良反应发生率密切相关的重要因素之一，带入致病因素包括内毒素，致敏原、微粒、活菌等。
3.2贮存运输系大输液在贮存和运输中，瓶与瓶直接堆压、露天放置、大力装卸等，使瓶壁产生裂纹而致包装不严，引起活菌污染。
3.3处方配伍药物配伍禁忌有很多方面，目前医护人员对药物配伍引起药理变化、外观变化及稳定性下降等比较清楚，但对配伍所致输液不良反应增加却了解不多。经有关人员研究，配伍致输液不良反应增加一般是通过下列途径：①内毒素加和，②微粒加和，③微粒倍增(总数超过原数加和)，④pH变化，⑤渗透压变化，⑥主药结构变化等。近年来，配伍后澄明度合格，而微粒倍增致热原样反应的现象日益受到关注。
3.4输液过程
3.4.1关于一次性输液器具一次性输液器的应用，有助于克服从输液器具带入热原的现象。但在使用中，应注意其包装的密封性。另外，不合格一次性输液器在市场上并未绝迹，《健康报》曾有过一个不太乐观的统计。因此，把握进货渠道，防止因输液器不合格引发输液不良反应仍然十分重要。
3.4.2输液准备有报道，输液准备时给输液带入的微粒与进针的针号及次数有关[8]，小号针头进针2次，胶塞落屑达42.3%。另外，因医护人员人手紧张，注射剂启口加药后放置时间过长，超过数小时，致使药物分解(如青霉素)产生致敏原或污染的极少量微生物繁殖而诱发不良反应。
3.4.3输液方法与敞口输液比，闭式输液可克服器具带入的热原污染。但采用闭式输液时，不断进入的气泡使输液瓶成了洗气瓶，可不断带入尘埃、纤维和细菌。有人[9]对此专门实验并证实了其危害。
3.4.4弃液问题为防止器具和洗气问题，弃去初液及尾液有利于降低外界致病因素的带入量。但在输液仅作为稀释剂，需精确剂量的情况下(如化疗药静滴)，应在处方时考虑到弃液问题。
3.5环境条件环境条件可以加重或减缓操作所引起的不良反应发生率。病室的清洁卫生可明显减少输液时洗气过程热原和微粒的引入。启口加药后放置时间过长，在夏季高温条件下危害更大。但若操作者考虑到这一影响而将启口输液放置冰箱，或冬季在无空调设施下给病人大量输液，又有可能因低温输液而致血管痉挛、寒战等。
3.6个人病况输液一般用于血容量不佳，水、电解质，酸碱平衡紊乱、腹泻、烧伤、休克、高热等患者。有些症状与输液不良反应相似。临床上要注意两者的区别，如混淆，有可能因继续输液而加重不良反应，或因停止输液而加重病情。另一点需要注意的是：输液质量指标是一个限量[10]，内毒素、微粒数量等于零且pH、渗透压与血液相等的输液是不存在的。因此，对于危重病人、虚弱病人、高敏体质、老年患者，即使输液质量合格，临床应用正确无误，仍应注意输液不良反应发生的可能。
现将发生输液不良反应的人为因素与直接原因之间的的关系归纳如下：
人为因素
直接原因
输液质量A内毒素ABDEF
贮存运输B微粒ACDEF
处方配伍C理化性质ACF
输液过程D活菌污染ABDE
环境条件E低温输液DEF
个人病况F致过敏原ACDEF
操作不当D
4.实施全面质量管理（TQC）、控制输液不良反应
八十年代起，全面质量管理的实施使医院制剂质量控制的环节从单纯的生产过程扩展到与生产相关的各个环节，为确保发出合格的输液作出了重要贡献。我们认为，就医院而言，要保证用到病人身上的输液是合格的，应将全面质量控制的范围进一步扩大到临床。具体可用下表归纳，分八个部分：
4.1人员管理制剂人员、医生、护士均需具备相应资格，具有相应技术要求，对输液相关知识及输液不良反应原因、症状、处理方法熟悉了解。
4.2房屋与设施制剂室布局合理，室内装修符合要求，有净化设施等，临床应单设输液贮存柜和配液间，病房装修符合卫生无尘要求。
4.3设备管理制剂室对制剂、药检、传输管线的选择、安装和使用、维护等进行管理。临床配液间等应配有灭菌设施(如紫外灯)，器械科保证临床输液相关器具进货质量。
4.4卫生管理包括制剂室和病房的环境卫生，工作区域的卫生，对设备、容器用具的洗消，工作服及个人卫生的管理。
4.5仓储管理制剂室对原辅料、内包装、成品的仓储管理及临床对输液保存、发旧存新及输液器具的保管规范化。
4.6生产管理(输液管理)生产管理指制剂室对生产工艺、原辅料、制剂用水、清场、批号、标签、不合格品进行管理。输液管理指对医嘱审核、处方配伍、输液过程等进行管理。
4.7质量管理制剂室质量管理范围包括质量监督、检验、监控、药检室管理等，临床指输液不良反应报告制度的实施，以及对制剂室常规下临床科室访问工作的合作。
4.8文件管理制剂室对大输液生产全套法规、规程、记录、报告要专人负责，定期检查。临床输液相关文件包括病历记录，输液不良反应报告等。也可将输液不良反应上报专门机构登记备查。
5.引入药学服务(PC)观念，控制输液不良反应
药学服务是提供直接和有责任的、以达到提高病人生命质量这一结果为目的的与药物有关的服务[11]。药学服务是一个全新的概念，尽管时间很短，但效果十分明显。在药学各领域的渗透力和生命力极强。通俗地说，TQC解决了用到病人身上的药品是否合格的这一问题。而PC则要解决合格药品用到病人身上是否合理、安全、有效的这一问题。PC在控制临床输液不良反应方面尚属探索阶段，我们认为首先应考虑到以下一些问题。
5.1用药必须吗？是否一定要输液？原则上能用口服药达到治疗目的则不用注射剂。轻度感冒或重症感冒有无输液必要？临床输液的作用有很大部分是作为小容量注射剂的稀释剂，是否一定要采用这种方法？
5.2加药合理吗？有无配伍禁忌？临床加药量很大往往是为减少病人打针次数。换个角度考虑，所加药品(针剂)能否改为口服，是否真的需要联用那么多针剂？
5.3所选输液合适吗？如静滴青霉素，用葡萄糖注射液稀释显然不如用氯化钠注射液稀释，因青霉素在葡萄糖的酸性环境下更易水解而产生致敏原，诱发输液反应。
5.4所选输液剂量如何？一些抗生素在一定温度下可以水解，小容量输液既能缩短输液时间，使水解减少，又能保持较高的血药浓度。
5.5输液不良反应发生后，寻找原因时对医、药、护、患各环节具体情况是否有全面了解，平时联系是否密切？因为输液反应的发生诱因很多，关起门来查原因不利于系统控制，有时能解决问题，有时并不能解决问题。平时医、药人员间加强联系是十分重要的。
5.6药师宣传工作如何？药师有无将新型输液(如肠道外营养剂等)的功能、注意事项及时准确地向医护人员介绍。
5.7是否建立了输液不良反应反馈制度？药师对反馈信息是否全面了解？
5.8是否建立了日常制剂质量临床调查制度？即临床向本院制剂室常规性质量调查的反馈。
5.9有无建立黄卡？即药历表、病人用药记录。可避免过敏体质再次发生输液不良反应。黄卡制度从80年代就有专家呼吁推广，但至今尚未完善。
5.10输液中是否对特殊病号保持警觉？特别是体质虚弱、心脏病、高敏体质、老年患者等。
总之，临床输液不良反应产生的原因是多方面的，要降低其发生率，有赖于医、药、护的密切结合，做到全面控制输液质量，并在做好医疗服务(medicalcare)、护理服务(nursingcare)之外，重视药学服务(pharmaceuticalcare)的作用，使输液的应用真正能提高病人的生命质量，而不是带来新的痛苦——输液不良反应。
参考文献
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1.1试验用药在院全程管理
对药物能进行全程化、精细化的管理是本系统的特点之一，将试验用药物的发放、回收、销毁和储存以及医师开药、退药处方全程纳入管理软件中，还包括药物有效期的提醒、药物清查、盘库等信息化管理。通过系统管理，每片药的来源去向清晰可查；药物有效期会自动提醒，保证了用药安全；按不同方案个性化维护药物基本信息和包装，也为处方自动生成、自动判断退药数量提供了保证。
1.2项目执行过程管理
项目管理包括接洽、立项、启动和结束等过程的管理。管理部门及科室可以随时了解到在研项目、项目入组进度、纳入受试者或者脱落情况等。通过建立受试者档案库，可自动提示某名受试者是否是重复参加试验项目者。由于不同项目所做的检验项目不同，而且不同试验阶段所做的检验项目也可能不同，研究者通常不能清晰明白地开具检验医嘱；而通过在项目启动前建立医嘱模板，研究者只需选择模板名称即可完成开嘱，并在此基础上系统自动生成检验检查申请单，不但方便了研究者，而且减少了因书写不规范导致的错误。因此，本系统还可对检验检查医嘱进行信息化管理。
1.3数据共享
该系统实现了试验数据即时传输、永久保存，可随时查阅入组进度、检验结果、心电图信息、药物有效期等。
2药物临床试验管理系统设计
2.1系统用户管理
用户管理包括用户注册、用户信息管理、用户角色及权限管理。药物临床试验管理系统是面向多用户的开放系统，涉及医师、护士、医技人员、药物管理员和管理人员等。不同的用户对访问程序和数据的要求是不同的，可将具有相似特征的用户归为某一角色。因此首先要对用户分类，根据管理及用户不同的应用需求，分出不同的角色，分别授予权限。药库管理员具有维护药物及包装信息、药物入库、出库、退药给申办者、药物清查（包括有效期）、统计查询等权限；而药房管理员有接收药物、药物发放、接收退药、退药给库房、药物清查（包括有效期）、统计查询等权限。其次，每个用户登录的位置不同，访问的数据则不同。如登录消化专业可看到消化科承担的临床试验项目，而其余科室的项目则不能显示。在本系统中，用户/角色/权限管理采用基于角色的用户权限配置设计模式来实现。用户的身份管理采用二级管理，第一级为机构办公室（简称“机构办”），第二级为科室负责人。机构办添加各个相关科室负责人，科室负责人再添加本科室研究人员（用户）。用户要在自已的登录界面维护研究者履历，信息相关数据项是按照《药物临床试验管理规范》（GCP）中对研究者履历的要求进行设计的，可随时更新打印。用户与项目关联，不是每个用户都可以参加所有开展的临床试验，也并非每个项目需要所有的用户参与。只有被授权参加某个项目的用户，才能成为这个项目的有效用户。项目启动后，由项目管理员在系统将参加人员标志激活，此时被激活的用户才能参加到这个项目。对参与人员授权分工后，可自动生成人员授权分工表，打印后签字存档。
2.2试验项目管理
2.2.1项目接洽流程
各个机构的项目接洽的流程不尽相同，或与机构办联系，或与研究者联系，各有优缺点。我机构目前接洽流程大致如下：申办者与机构办联系，机构办对接洽项目进行初评，若初评同意，由机构办与科室研究者商讨共同确定，填写《药物临床试验项目承接意向书》。机构办对全院的临床试验项目进行宏观管理，对项目的种类和研究者的资质进行把关；研究者对试验方案有充分认识，可从项目的价值和可行性进行把关。按照机构办事流程，管理系统实现了此管理过程的信息化管理。项目发起者可以是申办者，也可以是机构办代为操作，试验批件、方案等电子文档可以上传作为附件存储；机构办审核该专业目前承担的项目情况，填写初评意见，发送给某专业科室负责人；科室负责人审阅方案等文件，对研究项目的价值和可行性进行分析，填写意见，返回机构办；科室负责人和机构办多次沟通过程将记录在系统中；最后可按照预先设计的审批路径请上级领导审阅。
2.2.2建立受试者信息库
入组受试者时，需要建立受试者与项目的关联，受试者信息可以从HIS获得。输入受试者在HIS中的登记号，受试者信息自动导入，研究者可补充和修改受试者一般信息，见图1。通过建立受试者信息库，如果某受试者在3个月内参加另一项临床试验项目，系统会自动提醒。
2.2.3启动前维护药物信息及检验医嘱模板
项目启动前，按照试验方案要求，对试验用药的单次剂量、频次、用法以及需要进行的化验检查项目预先做好维护，搭建起项目构架，方便研究者开处方及检验检查医嘱。通过启动前项目关键环节设置，减少了执行过程中对方案的违背。药库负责维护药物信息，专业科室负责维护检验检查模板，机构办负责审查。
2.2.4统计查询
管理人员及主要研究者可随时了解项目的入组进度以及受试者情况。这样，每个项目可自动生成受试者入选/筛选表、鉴认代码表，打印后签字存档，减少了手工登记填写的烦琐。
2.3试验用药物管理
药物管理指药物从进入医院到回收整个过程的管理，包括入库、出库、发药、回收、退库、退回申办者等，贯穿了药物临床试验从开始到结束的整个过程。如果是手工管理，在药物包装、数量、保质期等方面易出现问题。而应用软件管理系统，则可准确记录药物各级包装及内含药物，定期提醒近效期药物，并可知晓每片入库药物的来源去向。
2.4检验检查医嘱管理
2.4.1检验检查医嘱模板
传统手工操作经常出现研究者检验检查项目开错、少开或者多开的情况，造成化验检查值缺失，违背方案，或者做了不必要的检查而造成浪费；研究者在开具医嘱时面临的问题就是每个项目观察的检验检查项目不同，而且在导入期，治疗前、中、后的不同阶段观察的项目也可能不同。因此在项目启动前，每个项目需要做不同访视期的医嘱模板。这样研究者按项目和访视期选择不同的模板后确认即可，方便研究者开医嘱，也保证了研究者对方案的依从性。
2.4.2检验检查单
系统按照医嘱信息，自动生成受试者的检验申请单，研究者不必逐份填写受试者的一般情况及检验检查项目，既节约了时间，减轻了工作量，同时也避免了由于字迹潦草、书写错误等原因而出现的漏查、误查或张冠李戴等现象。
2.4.3与LIS、心电信息系统等系统接口
手工操作的时候经常出现检验检查单上受试者姓名、性别、年龄等信息错误，影响数据溯源；由于受试者信息需要手工录入，检验科室的人员也常抱怨处理药物临床试验的标本太麻烦。为了使数据可溯源，减少错误，方便研究者和检验检查科室人员的工作，我院将药物临床试验管理系统与LIS、医学图像存储和传输系统（PACS）、心电信息系统建立了接口。研究者开完医嘱，检验检查科室自动接收，自动读取数据。这样避免了手工录入常见的错误，也减轻了检验检查科室录入的烦琐，同时便于统计工作量。更重要的是，实现了检验、心电图、放射等数据存储，任何联接内网的计算机，经过授权后都可以查阅受试者的信息，研究者可以及时了解到受试者的检验结果，以便作出医疗判断。尤其是与心电信息系统建立接口后，实现了心电医嘱自动接收、心电图像信息在系统中的存储，解决了心电图信息不能溯源、热敏纸记录的心电纸在时间较长后颜色变淡、甚至不显示、难以储存信息的问题。
3讨论
信息管理系统应用后最大的优势在于项目的相关信息以数字化的格式存储在数据库中，便于进行各种查询、统计分析以及表格的输出打印，使项目过程规范、流程清晰，管理更加高效、快速，极大地提高了临床研究效率，更好地保证了药物临床试验的质量。截至2012年底，在我国认定的375家药物临床试验机构中，已有几十家机构采用了药物临床试验管理系统。文献报道的医院药物临床试验管理系统基本涵盖了临床试验全过程，归纳起来主要有以下几种类型：以项目流程化管理为主要设计思路，包括项目接洽、伦理审核、合同审核、研究者的职责分工、物品交接、质量控制、经费核算、档案管理等内容；还有基于数据管理的电子化数据管理系统，主要解决数据采集、质疑、统计分析；也有专门的临床试验标准操作规程管理或试验药物管理的系统。这些系统的构建均为本系统提供了很好的借鉴。本系统设计主要针对临床试验过程中与医疗相关的医嘱处理、药物发放回收、检验检查医嘱处理等环节，解决了临床试验中容易出现的发药人员分配随机号错误、检验科室信息输入错误、漏检或错检、研究者医嘱管理、不能及时掌握受试者用药及入组情况等常见问题。此信息管理系统的构建，也为多中心试验组长及参加单位及时了解各中心入组情况、不良事件发生情况提供了可能。有效利用这些信息，有利于整合资源；及时交流，关注各中心散在发生的、看似偶发的不良事件，研究者可及早采取对策，更好地保护受试者。
设施设备根据产品生产工艺和生产需求提出用户需求（URS）完成设备的设计、选型、安装后，即可开始进行设备的确认，包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。在确认过程中重点需要考虑对产品无菌性的影响。对于空调系统，需要确保洁净区的级别满足设计和工艺要求：（1）通过监测洁净区内静态和动态的悬浮粒子数量和自净时间来确认洁净区的级别，洁净区的级别的动态确认可在无菌工艺模拟试验期间进行；（2）通过监测洁净区的微生物数来确认空间消毒效果是否能够达到要求，可通过微生物挑战试验判定，通常要求消毒前后微生物数能够下降3个对数，微生物指示剂的放置位置应为经过评估的可能的消毒死角；（3）通过烟雾测试来确认洁净区内气流走向，如有压力差的相邻房间可通过观察房门处气流走向判定，层流区域烟雾测试气流不能出现紊乱，且烟雾测试最好录制视频为证。对于注射用水系统，需要确认注射用水进入无菌设备前经过除菌过滤器过滤，且除菌过滤器与无菌设备的连接管道距离应尽可能短，以保证灭菌时温度能够达到灭菌要求。注射用水系统要严格控制微生物和内毒素，在确认时进行检测。注射用水系统的定期消毒效果也要进行确认。对于纯蒸汽系统，考虑该系统主要用于灭菌加热，与直接接触产品的设备接触，其温度和饱和度很重要。在确认管路时，要考虑管路初始加热时产生的冷凝水对灭菌效果的影响。在管路最低点考虑设计排水阀排放产生的冷凝水，保证加热温度和纯蒸汽的饱和度。对于其他公共系统，如压缩空气系统、氮气系统，若该系统与产品直接接触，都需要对微生物和微粒进行控制，要求能够与产品所处环境的微生物和微粒要求一致，并进行确认和定期监控。对于无菌生产设备，必须在确认时考虑设备的清洁和灭菌。若采用在线清洁的方式，应对确认清洁溶剂能否对设备全覆盖，如采用喷淋的方式清洁，要确认喷淋溶剂能够覆盖设备的所有表面，效果确认可采用核黄素试验，并对覆盖的效果进行拍照保存。设备的灭菌工艺必须经过验证，并在验证时进行挑战，即对设备和管路进行评估，确定可能的灭菌死角，通过在死角放置微生物指示剂进行挑战，要求微生物至少下降6个对数水平。若采用除菌过滤器过滤料液，在选择过滤器型号后，要进行过滤器验证，如料液的兼容性确认、微生物挑战试验和完整性试验。该项验证工作通常由过滤器供应商完成，生产企业向其提供生产的工艺参数，包括料液的过滤量、过滤温度、过滤压力、过滤时间以及灭菌参数等。过滤器验证合格后，不能更换过滤器型号，否则要重新确认。若生产工艺参数改变影响过滤器过滤效果时，要重新进行过滤器验证。过滤器验证的结果，如完整性测试参数等结果作为后期工艺验证参考。对设备设施的确认结束后，验证部门要输出对日常操作的指导参数，如清洗、灭菌、消毒等过程的参数，作为日常操作的程序起草的依据。设备设施的运行、清洁、灭菌和维护保养都要建立标准操作规程并设计相应的记录，对相关的操作人员和管理人员培训，确保设备设施正常运行并得到适当的维护，减少故障的发生。
二、人员的培训与资质确认阶段
所有人员，包括生产操作人员、设备维护保养人员、过程监控QC人员和QA人员、现场管理人员均需要接受GMP基础知识、岗位职责、岗位操作规程等培训，并经过考核合格。考核可以采用现场操作模拟、培训现场提问交流、书面考核等方式进行，培训均需要有记录，并对培训效果进行确认。人员考核合格后方能上岗。对于洁净区操作人员，需要定期接受微生物基础知识培训，能够具备识别并避免微生物污染的意识，并能够理解操作流程设计的原因，即采用该操作可以最大限度减少操作污染。对于进入A、B级洁净区的操作和管理人员，还需要对人员进行更衣培训，确保人员在更换无菌洁净服的过程中不会污染无菌洁净服的表面。无菌洁净服的更衣培训通常需每人重复三次，如每天一次，每次更衣结束后，对洁净服易污染区域进行采样，采样位置可包括额头、口罩、手肘、胸口、膝盖以及手套等。采样采用接触碟接触采样，要求表面菌的监测结果能够满足相应级别的微生物要求，如从事B级洁净区工作的人员表面微生物应不超过5CFU/25cm2。人员更衣确认考核合格后，还必须接受无菌操作要求培训并至少参加一批无菌工艺模拟试验，在试验中对其行动进行观察，评估其操作的规范性。操作和管理人员在以上考核和评估均合格后，则可完成其资质确认，应由质量部门进行评估后发放资质证书。质量管理部组织定期（如每年一次）对人员进行资质再确认。
三、物料的准备阶段
在生产前，需要根据项目生产计划安排从合格供应商处采购合格的足量的原材料，做好生产的准备。关键原材料的供应商需进行资质评估，作为合格供应商管理，并建立原材料的质量标准和检验规程。对于液体物料，如精制溶剂在进入无菌设备前要经过除菌过滤，除菌过滤器与溶剂的兼容性等也要经过验证，溶剂的微生物负荷和内毒素情况要进出考察。对于固体物料，控制微生物负荷和内毒素也是必要的，可通过与供应商签署质量协议的方式，要求供应商从生产工艺上控制物料的微生物负荷和内毒素。若采用活性炭去除溶液中的内毒素，活性炭去除内毒素的效果要经过挑战，可对生产的料液进行取样，加入定量的内毒素后，用与生产使用同比例的活性炭处理料液，过滤后检测滤液的内毒素，并通过比较活性炭处理前后料液的内毒素水平来判定活性炭去除内毒素的效果。
四、生产工艺的试产阶段
在设备设施确认和人员培训之后，建议根据产品生产工艺进行至少一批的试生产。试生产的主要目的是对产品生产工艺和设备的匹配性进行最后的确认，并有助于操作人员熟悉工艺和无菌操作。在试产过程中，需要收集无菌操作的最长操作时限，可能发生的干扰操作等。若发现操作或参数设置不合理，需制定措施进行改进，以确保无菌工艺模拟试验和生产工艺验证的成功。试产通常要建立试产方案和试产记录，预先确定试产中要收集的数据和异常情况，并最终形成试产报告，确认工艺和操作的可行性。试产中出现的异常也要进行调查并确定是否是工艺原因导致，并根据调查结果采取措施，如有必要，增加试产批次。若试产后，产品的生产工艺无需调整，则经过评估后可在客户接受的情况下作为研发样品提供，通常不作为常规商业化销售；若试产后工艺有变更，则通常不作销售。
五、无菌工艺模拟试验阶段
试产结束对设备进行清洗后，可进行无菌工艺模拟试验。若产品具备抑菌性，如抗生素类产品，则需对设备进行彻底的清洁后，方能进行无菌工艺模拟试验，否则会影响模拟试验结果。无菌工艺模拟试验通常是指使用合适的空白物料或微生物生长培养基，运用与无菌物料生产方法相接近的方法评估无菌工艺。[1]根据产品的生产工艺选择适当的模拟介质、调整影响微生物生长的工艺参数（如低温、高温、真空、充氮等）进行工艺模拟试验，并对模拟试验产生的样品进行全培养。根据培养结果判定采用当前的生产工艺和设备能够生产出无菌原料药。无菌工艺模拟试验首次通常至少进行3批，并涵盖所有生产操作人员。针对模拟试验介质的性质，制定设备的清洁规程，并对清洁效果进行确认。无菌工艺模拟试验结束后，需对设备进行取样检测确认模拟介质的清洁效果满足转产生产的要求。也可采用清洁验证的方式，确认模拟介质的清洁效果，且能够稳定有效的清洗模拟介质。
六、生产工艺验证和清洁验证阶段
无菌原料药生产线无菌工艺模拟试验结束并完成清洗后，确定无菌工艺模拟试验合格，即可开始工艺验证。工艺验证应关注影响产品无菌性的方面，包括产品暴露方面以及额外的操作。工艺验证至少应进行三批，而清洗验证至少应检测三次的清洗效果。在进行工艺验证生产批的生产时，若采用除菌过滤的方式，应增加对除菌过滤料液微生物负荷和内毒素水平进行监测。单位过滤器过滤面积微生物负荷和过滤的料液量不能超过过滤器验证时微生物挑战的量。而内毒素在后续的生产过程中是不能去除的，需严格控制内毒素水平，通常应不超过注射用水的内毒素要求。在设备清洁验证时，也要对微生物和内毒素水平进行监测，通常也不能超过注射用水的微生物和内毒素水平。在进行清洁验证时，要挑战设备使用后至清洗的时间，确保设备放置规定的时间后，清洁效果能够满足要求。该设备使用后至清洗的时间在日常生产中要遵守，并形成书面操作规程。工艺验证和清洁验证均需形成方案和报告，并保留生产和清洁的原始记录。工艺验证报告应评估工艺过程参数控制的合理性以及产品的质量。清洁验证报告应评估清洗方法对残留物的控制、微生物和内毒素的控制情况。
七、产品的取样和稳定性研究阶段
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